▎药明康德内容团队编辑
局部晚期鼻咽癌患者即使接受了根治性治疗（诱导化疗联合同步放化疗）后，仍有20%~30%的患者可能复发。辅助治疗是合理措施，如辅助化疗，但部分患者对化疗耐受性较差，因此临床仍需探索更多有效且易耐受的治疗方案。
卡瑞利珠单抗（camrelizumab）是一种人源化抗PD-1单克隆抗体，中国临床肿瘤学会（CSCO）《鼻咽癌诊断与治疗临床指南》推荐卡瑞利珠单抗联合化疗作为复发性或转移性鼻咽癌的一线治疗策略，但尚不明确其作为局部晚期鼻咽癌的辅助治疗效果如何。
近日，由中山大学肿瘤防治中心马骏院士和孙颖教授团队领衔的DIPPER研究结果发表于权威医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA），研究表明，在局部晚期鼻咽癌患者中，诱导化疗序贯同步放化疗后，卡瑞利珠单抗辅助治疗的3年无事件生存（EFS）率为86.9%，将疾病复发或死亡风险显著降低44%，安全性可控。研究通信作者为中山大学肿瘤防治中心马骏院士和孙颖教授。
JAMA发表的同期社论表示，自有证据表明免疫疗法作为一线治疗方案可为复发或转移性肿瘤患者带来显著临床获益，甚至可能实现潜在治愈以来，如何将这一突破性疗法应用于局部晚期鼻咽癌的治疗已成为临床研究的重要方向。药明康德内容团队特邀马骏院士深度解读该研究。
截图来源：JAMA
专家解读
药明康德内容团队：本次研究在预后较差的局部晚期鼻咽癌患者中证实了免疫辅助治疗策略的疗效，这对临床实践有何参考价值？
马骏院士：DIPPER研究的特点是纳入的高危局晚晚期鼻咽癌患者（T4N1M0或T1-4N2-3M0，排除了T3N1M0患者），这部分高危患者的预后相对较差，传统单纯放化疗还不能达到临床满意的疗效；免疫治疗在晚期鼻咽癌中应用较为广泛，把免疫治疗用于放化疗后的辅助治疗能否给患者带来获益，这是该研究的初衷。研究结果证实，卡瑞利珠单抗辅助治疗组相比对照组显著提升了EFS，3年EFS率从77.3%提升到了86.9%，提升9.6%；同时，次要终点——3年无远处转移生存率也提升到92.4%，3年无局部复发生存率提升到92.8%，研究取得了令人鼓舞的疗效数据。这说明卡瑞利珠单抗在辅助治疗阶段使用确实为患者带来了更多的生存获益，并且安全性可控。这为临床上局晚期鼻咽癌应用免疫辅助治疗提供了坚实的循证证据，将促进局部晚期鼻咽癌治疗效果的提升。
药明康德内容团队：同步放化疗是局晚期鼻咽癌的根治性治疗手段，而在不同的研究中免疫介入的时机不同，包括了：诱导、辅助、诱导+辅助以及诱导+同步放化免+辅助等模式，这几种不同局晚期免疫介入模式，哪种可能是最优解？
马骏院士：目前免疫治疗在在局部晚期的最佳模式仍然没有定论，不同的研究探索采用的不同的模式，从已公布的CONTINUUM研究看，免疫治疗全程使用取得了疗效获益，3年EFS率达86.1%，但需要注意联合治疗耐受性的问题；本次DIPPER研究证实，单纯免疫辅助治疗也能够取得很好的疗效，3年EFS率86.9%，数值上是相近的，但是单纯辅助的安全性优于其他模式；而BEACON研究则是探索了，诱导+辅助阶段使用免疫的“夹心饼”模式，研究证实免疫联合化疗诱导治疗能够带来更高的完全缓解（CR）率，CR率达30.5%。几种不同的免疫介入模式，均能给患者带来获益，临床应根据患者的类型和特征情况，同时考虑联合治疗的耐受性等因素，在放化疗基础上选择更适合的免疫介入模式。
药明康德内容团队：在探索免疫疗法治愈局部晚期鼻咽癌这一理想目标上，团队后续还有哪些研究探索？
马骏院士：未来探索方向主要有以下几点：
（1）免疫治疗与传统的放化疗的结合模式，免疫治疗与放化疗的结合标准需要建立；同时诱导化疗后可以优化缩小放射靶区，让患者获得更高的生活治疗，那么免疫+化疗能否进一步缩小照射靶区需要进行研究探索；
（2）生物标志物的精准筛选，如何识别能够从诱导或辅助免疫治疗中获益的人群一直是探索的方向，也包括通过EBV病毒检测等筛选高危的人群；
（3）新型免疫疗法的开发与应用，目前新型制剂像双特异抗体、ADC等药物在各个瘤种中均有研究探索，这些新药能否给鼻咽癌患者带来更好的疗效需要进一步探索；此外，还需探索长期疗效与安全性的平衡，局晚期鼻咽癌的生存期较长，如何在治疗的方案选择上更加减毒增效，让患者生存期延长的同时提高生活质量，也是未来要探索的方向。
研究简介
DIPPER试验是一项在中国11家医学中心开展的开放标签、多中心、3期临床研究。研究纳入高危局部晚期鼻咽癌患者，TNM分期属于T4N1M0或T1-4N2-3M0，排除了预后通常较好的T3N1期患者。患者入组前均接受诱导化疗序贯同步放化疗 [具体方案为：诱导化疗（第1天和第8天接受1000 mg/m2的吉西他滨；第1天接受80 mg/m2的顺铂，每3周一次，共3个周期），随后采取序贯放同步放化疗（69.96 Gy的放疗，共33次；100 mg/m2的顺铂，每3周一次，共2个周期）] 。而后，研究人员将患者以1：1随机分配接受卡瑞利珠单抗辅助治疗（200 mg，每3周一次，为期12周，226例）或仅接受观察（224例）。
中位随访时间为39个月。卡瑞利珠单抗组和观察组分别有30例（13.3%）和54例（24.1%）的出现疾病复发或死亡事件。卡瑞利珠单抗组和观察组3年EFS分别为86.9%（95%CI：82.6%~91.5%）和77.3%（95%CI：71.9%~83.1%），相比于观察组，卡瑞利珠单抗组患者疾病复发或死亡风险显著降低44%（HR=0.56，95%CI：0.36~0.89，P=0.01）。
▲卡瑞利珠单抗组（橙色）和观察组（绿色）48个月EFS率对比（图片来源：参考文献[1]）
次要指标方面，卡瑞利珠单抗组仍保持优势，3年无远处转移率、3年无局部区域复发生存率和3年总生存率均高于观察组。此外，研究预先设定的亚组中，如不同肿瘤分期、EBV DNA水平等，卡瑞利珠单抗组均保持了一致的获益性。
▲两组次要结局指标对比（内容来源：参考文献[1]；图表制作：药明康德内容团队）
同期社论指出，本次研究在鼻咽癌治疗中观察到EFS的改善，可能与以下原因有关：1）放疗破坏了局部免疫系统后，可能存在一种免疫细胞介导应答反应，这种免疫应答可发挥抗肿瘤活性，并在后续免疫治疗中被进一步强化；2）相比于PD-L1抑制剂，PD-1抑制剂可能带来更好的临床结局，当然不同的PD-1抑制剂在增强特定癌症的免疫反应效果可能存在不同，但目前尚未有相关研究开展。
文章表示，本次研究启动时间为2018年，当时局部晚期鼻咽癌的标准治疗策略为诱导化疗序贯同步放化疗，这一策略在当前来说并非首优选择，因为有证据显示，后续增加卡培他滨辅助治疗或可提高生存率。此外，此前CONTINUUM试验在放化疗前、中、后分别使用PD-1抑制剂，而本次研究则在放化疗后给药，虽然给药顺序和药物本身存在差异，但两个研究的EFS的改善情况相似，这也从侧面证实了PD-1抑制剂在鼻咽癌治疗中的重要价值。未来，局部晚期鼻咽癌PD-1抑制剂联合放化疗的最佳给药顺序值得进一步探索。
安全性方面，卡瑞利珠单抗组和观察组分别有199例（97.1%）和189例（85.5%）的患者发生任何级别的不良事件，3~4级不良事件发生率分别为23例（11.2%）和7例（3.2%），主要为白细胞减少、中性粒细胞减少。多数与卡瑞利珠单抗相关的不良事件为1级或2级。3级irAE发生率仅3.9%，有助于提高患者治疗依从性。
总之，本次研究结果显示，对于局部晚期鼻咽癌患者而言，诱导化疗序贯同步放化疗后辅助卡瑞利珠单抗免疫治疗，有助于提高EFS率且安全性可控。
专家简介
马骏 院士
中国科学院院士、中山大学肿瘤防治中心常务副院长、教授、博士生导师
现任中国临床肿瘤协会鼻咽癌委员会首任主委、中国国务院学位委员会特种医学评议组召集人，荣获何梁何利基金科学与技术进步奖、谈家桢临床医学奖、“美国中华医学基金会（CMB）杰出教授”、中国全国首届创新争优奖状、吴阶平医药创新奖、中国全国优秀科技工作者、中国国家百千万人才工程有突出贡献中青年专家等荣誉称号。现任美国临床肿瘤学会（ASCO）亚太地区委员会委员及全体大会评审委员、NPC Gordan Research Conference 候任主席、ASCO-CSCO鼻咽癌临床治疗指南专家组联合主席、欧洲内科肿瘤学会2021年会头颈部肿瘤科学委员会。
孙颖 教授
中山大学肿瘤防治中心副院长、教授、主任医师、博士生导师
中国国家高层次人才、中国人社部国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”（2020）、中国科技部创新人才推进计划中青年科技创新领军人才（2020）。现任中国抗癌协会第九届理事会理事，中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌专委会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会副主任委员等职。主持中国国家重点研发计划项目及中国国自然面上项目等多项；申请中国/国际/中国香港发明专利22项（已授11项）。
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参考资料
[1] Liang Y, Liu X, Shen L, et al. Adjuvant PD-1 Blockade With Camrelizumab for Nasopharyngeal Carcinoma: The DIPPER Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online March 13, 2025. doi:10.1001/jama.2025.1132
[2] Liang Y, Liu X, Shen L, et al. Adjuvant PD-1 Blockade With Camrelizumab for Nasopharyngeal Carcinoma: The DIPPER Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online March 13, 2025. doi:10.1001/jama.2025.1132
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