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食管——这条传递生命能量的“通道”，可能因肿瘤成为扼住生存咽喉的枷锁。在医学的漫漫征途中，食管癌始终是一座横亘在患者与健康之间的险峻高山。这一原发于食管黏膜上皮的恶性肿瘤，发病率与死亡率居高不下，无情地威胁着人们的生命健康。长期以来，手术、放疗、化疗等传统治疗手段在食管癌的“战场”上奋力拼杀，却因疗效的局限，难以给予晚期患者足够的希望，晚期生存率较低，患者生存期往往不足一年，痛苦与绝望如影随形。
免疫治疗获批用于食管癌治疗已经五周年，在这一具有特殊意义的时刻，让我们走进了全国食管癌高发地区之一的河南。郑州大学第一附属医院作为当地医疗领域的中流砥柱，在食管癌诊疗方面成绩斐然。在这里，记者有幸与郑州大学第一附属医院樊青霞教授、王峰教授和李向楠教授进行了深入交流。
忆往昔，治疗中的沉默困局：“束手无策”成为常态
在我国食管癌防治的历史长河中，河南林县（现林州市）是一个无法绕开的地标。20世纪60年代，这里是食管癌的高发区，发病率比全国平均水平高出七倍，无数家庭因这种“绝症”陷入绝望。当时医疗条件十分有限，患者多在中晚期才得到确诊，治疗手段匮乏，生存希望渺茫。然而，正是在这样艰苦的环境中，以沈琼教授为代表的医学先驱们，凭借对生命的执着和对科学的探索精神，发明了“沈氏拉网法”，开启了食管癌早期诊断的先河，为后续的防治工作奠定了坚实基础。
郑州大学第一附属医院樊青霞教授见证了食管癌诊治的变迁。她表示，随着免疫治疗等前沿技术的崛起，食管癌的治疗格局正在被重新定义。从林县出发，我们看到了中国食管癌防治的过去、现在和未来，也见证了医学进步为患者带来的希望之光。她认为，食管癌医生的情怀体现在对职业的奉献精神和责任感上，正是几代人的坚守与创新，推动了食管癌防治的跨越发展。也正是这样，中国食管癌防治逐渐踏上了从无到有、从弱到强的征程。
而在食管癌的诊疗历程中，郑州大学第一附属医院王峰教授表示，人类曾长久受困传统放、化疗方案对晚期患者治疗效果不甚理想，晚期患者生存期往往不超过一年。且毒性反应常令患者陷入“生存与尊严”的两难抉择。在2017年KEYNOTE-180研究结果公布前[1]，这些“阴影”始终笼罩着整个食管癌领域。
免疫治疗：从数据到生命的“解冻”
免疫治疗的出现，彻底改写了食管癌治疗的固有格局，开启了充满希望的诊疗时代。免疫检查点抑制剂类药物如同肿瘤“逃过”免疫系统的“破译者”，精准地阻断肿瘤细胞用于逃逸的信号通路，将肿瘤细胞的真实面目毫无保留地暴露在免疫系统的“火力”之下。
王峰教授谈到，“KEYNOTE-590研究显示[2]，免疫联合化疗成为晚期食管癌一线治疗的新标准，相比传统化疗，生存期延长3～6个月，有效率提升了10%～20%。此外，免疫治疗还筛选出了长生存患者，部分患者甚至达到临床治愈。对于局部晚期不可手术切除的患者，免疫联合根治性放化疗也带来新突破，部分患者实现临床完全缓解（CCR），甚至可转化为可手术切除，为患者带来根治机会。”
食管癌免疫治疗的发展征程：
1.2014-2017暗夜寻光：早期探索的踟蹰
2014年，首项食管癌免疫治疗II期试验（KEYNOTE-028研究[3]）启动，入组的23例PD-L1阳性患者中，3例出现持续缓解——这微弱信号如同雪原上的火星，虽不足以取暖，却指明了方向；
2017年KEYNOTE-180研究[1]显示，帕博利珠单抗治疗晚期经治患者的客观缓解率（ORR）达14.3%，其中2例生存超过3年。“他们不再是统计学里的‘小数点’，而是活生生的人。”曾经参与该研究的日本医生在论文附录中如此写道。
2.2018-2020破冰时刻：二线适应证确立
2019年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）基于KEYNOTE-181研究[4]批准帕博利珠单抗用于PD-L1 CPS≥10的晚期食管癌二线治疗，标志着首个食管癌免疫疗法正式应用于临床。
2020年6月，中国国家药品监督管理局（NMPA）基于KEYNOTE-181研究数据批准帕博利珠单抗联合化疗用于食管癌二线治疗，改变中国晚期食管癌二线治疗的格局，引领中国食管癌治疗进入免疫治疗时代。
3.2021- 星火燎原：一线适应证突破
2021年3月，基于KEYNOTE-590研究数据，帕博利珠单抗联合化疗获得FDA批准一线治疗不可切除或不适合根治性放化疗的局部晚期或转移性食管癌或胃食管交界部癌，成为全球首个获批一线治疗食管癌的PD-1抑制剂。
2021年9月，NMPA基于KEYNOTE-590研究数据批准帕博利珠单抗联合化疗用于食管癌一线治疗，意味着中国食管癌首个免疫一线治疗适应证诞生。
时间来到2025年，随着临床研究探索的不断深入，免疫治疗在食管癌治疗不同阶段展现出了巨大的潜力，联合治疗持续创新、生物标志物的突破、新靶点药物研发加速、免疫细胞疗法兴起，其应用可谓未来可期。
樊青霞教授指出，食管癌治疗已从传统化疗时代迈入综合治疗和免疫治疗时代，为患者带来了全方位的改变。生存期方面，免疫治疗联合化疗显著延长了晚期患者的生存时间，部分患者甚至实现长期带瘤生存，早期患者通过新辅助治疗获得更多根治机会；生活质量方面，免疫治疗和微创手术减少了治疗副作用，保护了患者生理功能，优化的治疗模式让更多患者重返正常生活；心理层面，免疫治疗的成功案例打破了晚期食管癌的“绝症”标签，患者从绝望转向主动参与治疗决策，社会归属感和治疗信心显著提升。樊教授认为，这些改变不仅是技术进步的体现，更是医学从“治病”到“治人”的模式转变。
王峰教授分享了印象深刻的长生存病例：一位患者在2019年接受根治术后，2022年出现盆腔转移，入组去化疗的免疫联合治疗临床研究后，耐受性良好，无严重不良反应，PFS达到19个月。2024年出现腋窝淋巴结转移后，再次采用免疫联合化疗，PFS又达到了6个月，目前仍在治疗中。王峰教授认为，未来食管癌治疗有望向临床治愈转变。一方面，免疫治疗已显著延长患者生存期，部分患者达到五年以上生存；另一方面，对于局部晚期不可手术切除的患者，免疫联合放化疗可实现临床完全缓解，甚至有望通过手术达到治愈。
早筛与免疫治疗两手抓，实现获益最大化
从“无可奈何”到长期生存，免疫治疗划破夜空，真正改变了食管癌的诊治格局。当下，学界的讨论已不再局限于生存时间的延长，而是更加注重患者生活质量，探索保器官治疗模式。同时，针对免疫原发耐药和继发耐药的研究也在不断推进、探索，以期进一步提升治疗效果。
在晚期食管癌的治疗中，免疫联合化疗已逐渐成为新的标准治疗方案。越来越多的临床研究证实，这种联合治疗模式能够有效延长患者的生存期，提高患者的生活质量。此外，免疫治疗在食管癌辅助治疗领域的探索也在积极开展，虽然目前尚无阳性结果公布，但初步研究显示术后免疫辅助治疗有望显著延长患者的无病生存期，为食管癌的根治性治疗带来了新的希望。
随着免疫治疗的发展，李向楠教授认为，食管癌的防治正迎来前所未有的机遇，未来的治疗体系将更加注重早诊早治、精准干预和全程管理。首先，预防与早筛将成为关键，通过高危人群精准筛查和不良生活方式的改变，进一步降低食管癌的发病率。其次，精准治疗将从经验医学转向数据驱动，大量临床研究为治疗提供了更充足的循证医学证据。最后，全程管理将从单点干预转向全周期闭环，依托规范化的治疗、随访和康复流程，对患者进行高质量的全生命周期管理。
谈到未来，樊青霞教授同样充满希望。她认为，食管癌治疗取得长足进步，但仍面临免疫耐药、精准治疗和经济负担等挑战。未来，精准生物标志物的探索、新靶点药物的研发以及全程化管理模式的建立将是关键。她强调，实现食管癌的临床治愈是可能的，尤其在早期发现和综合治疗的情况下。她还希望更多创新药物和诊断治疗器械加快研发，为患者带来更多选择，助力实现食管癌防治的“中国模式”。
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参考文献：
[1].Shah MA, Kojima T, Hochhauser D, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Heavily Pretreated Patients With Advanced, Metastatic Adenocarcinoma or Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus: The Phase 2 KEYNOTE-180 Study. JAMA Oncol 2018. [Epub ahead of print].
[2].Shah MA. First-line pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy (chemo) for advanced esophageal cancer: 5-year outcomes from the phase 3 KEYNOTE-590 study. 2024 ASCO GI, Abstract 250.
[3].Patrick A. Ott et al. Pembrolizumab in Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Results From the Phase Ib KEYNOTE-028 Study. JCO 35, 3823-3829(2017).
[4].Kojima T, Muro K, Francois E, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy as second-line therapy for advanced esophageal cancer: phase 3 KEYNOTE-181 study. J Clin Oncol 2019;37:2.
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