Cell Rep Med丨叶定伟/朱耀/黄胜林团队探索ARSi联合PARPi新辅助治疗高危前列腺癌

高危局限性前列腺癌患者在根治性前列腺切除术后仍面临高复发风险，传统新辅助雄激素剥夺疗法（ADT）疗效有限。近年来，尽管强化雄激素受体信号抑制剂（ARSis）在术前治疗中显示出一定病理缓解效果，但病理缓解率仍不理想（6.4%-30%）。近年研究发现，PARPis与ARSis具有协同效应，可能通过诱导"BRCAness"状态增强疗效，且在携带HRR基因缺陷的转移性前列腺癌中已获批应用，但其在早期前列腺癌中的应用尚未明确。

近日，复旦大学附属肿瘤医院的叶定伟、朱耀和黄胜林团队在Cell Reports Medicine杂志上合作发表了文章Neoadjuvant Fuzuloparib Combined with Abiraterone for Localized High-Risk Prostate Cancer (FAST-PC): A Single-Arm Phase 2 Study。这是全球首个PARPi联合ARSi新辅助治疗前列腺癌的2期临床试验，结果显示该联合方案具有良好的疗效和可控的毒性，且通过治疗前后患者组织标本的基因组和转录组分析发现了一些潜在的生物标志物。

本研究为前瞻性单臂II期临床试验，纳入了35例未接受过治疗的局限性高危前列腺癌患者。所有患者接受6周期新辅助治疗（氟唑帕利联合阿比特龙、泼尼松及LHRHa），随后行根治性前列腺切除术（RP）。基线特征显示入组患者中位年龄72岁，91%为NCCN极高危，97%符合STAMPEDE高危标准，中位基线PSA达46.9 ng/mL，54%为Gleason评分9-10分，提示入组人群具有极高疾病负荷。

研究主要终点为病理完全缓解（pCR）或微小残留病灶（MRD，残留病灶最大直径 ≤ 5 mm）的复合率。结果显示，意向治疗（ITT）人群中pCR率为8.6%（3/35），MRD率为37.1%（13/35），总复合缓解率为46%（16/35）；符合方案（PP）人群（n=30）复合缓解率为50%。亚组分析提示临床T4分期患者缓解率显著较低（20% vs. T2分期56%），可能与肿瘤负荷较高或生物学侵袭性相关。

治疗3周期后PSA中位下降99.3%（0.21 ng/mL），6周期后进一步降至0.06 ng/mL（下降99.9%）。MRI评估显示，基线淋巴结阳性（cN1）患者的术后病理淋巴结阳性率从33%降至13%，表明治疗显著降低肿瘤分期。一例携带dMMR的患者治疗期间进展，但经免疫治疗后仍达到pCR，提示分子分型可能影响疗效。

中位随访21.7个月，2年生化无进展生存（bPFS）率为53%，2年无转移生存（MFS）率为94%。14例生化复发中，6例为局部复发，4例累及盆腔淋巴结。睾酮恢复后未接受辅助治疗的患者中位bPFS为5.3个月，pCR/MRD组虽未达统计学差异（11.6 vs. 4.4个月，p=0.24），但提示病理缓解可能延缓复发。

94%患者出现治疗相关不良事件（TRAEs），≥ 3级事件发生率为23%，包括贫血（6%）、肝功能异常（6%）和1例致死性骨髓增生异常综合征（MDS，与BRCA2胚系突变及ASXL1 CHIP变异相关）。手术并发症轻微，无Clavien-Dindo ≥ 3级事件，证实新辅助方案安全性可控，但需警惕PARPi相关血液学毒性及CHIP变异风险。

全外显子测序（WES）显示，37%患者存在HRR通路致病性变异（含3例BRCA2胚系突变），双等位HRR/BRCA2变异与更快PSA下降显著相关（p = 0.001）。治疗后MYC扩增完全清除（基线42%→术后0%），RNA测序证实AR通路抑制（p = 1.26E-10），而残留肿瘤中EMT和AP-1通路激活。耐药分析表明，非pCR/MRD肿瘤治疗前即富集EMT特征（GSEA验证），Vimentin免疫组化证实残留癌细胞EMT表型，提示EMT是早期耐药的重要机制。