作为一种常见的精神疾病，抑郁症几乎困扰了全世界3亿人，平均每20个成年人就有1人出现抑郁症。研究发现，频繁、持续的压力是抑郁最常见的诱因。理解抑郁症产生的背后机制，对于开展有效的压力管理、预防和治疗抑郁具有指导意义。
在一篇刚刚发表于《细胞》的研究论文中，浙江大学医学院胡海岚教授带领团队深入探讨了压力太大为何会引发抑郁的神经机制，在关键脑区中首次发现了压力引发的持续性“神经余震”，从分子、细胞和神经环路水平揭示压力引发抑郁背后的关键机制，并且为调控抑郁指出了潜在的靶点。
在先前的工作中，胡海岚教授团队已经注意到外侧缰核（lateral habenula，简称LHb）是一个与抑郁行为密切相关的脑区。缰核是位于哺乳动物大脑深处的一个核团，在动物遇到压力、恐惧、挫败时，LHb常会被激活，参与负面情绪的编码。2018年，研究团队在小鼠的抑郁模型中发现，抑郁样行为源自LHb中的神经元出现爆发式放电。
这一现象引起了研究团队的追问：为什么这些LHb神经元会出现异常活动？
在此次发表的新工作中，研究团队在LHb找到了与神经元相互作用的一个关键角色：星形胶质细胞（astrocyte）。星形胶质细胞在人脑中约占脑细胞总数的40%，数量不少，却一度“存在感”很低，因为这些细胞不会像神经元那样放电，过去很长时间内被认为只是给神经元提供保护和支撑，不参与大脑的复杂功能。直到最近30年，星形胶质细胞参与调节神经元突触的发育、调节神经元的可塑性等功能才逐渐得到重视。
技术的发展为科学家理解星形胶质细胞的功能提供了有力的工具。由于星形胶质细胞活跃时，细胞内的钙离子浓度会显著变化，于是研究者能够根据钙离子信号的变化判断它们的动静。然而要在活动小鼠的脑中观察星形胶质细胞仍然是充满挑战的。功夫不负有心人，在摸索了多种病毒载体工具和成像参数后，当钙信号终于从一片嘈杂的信息中清晰地显现出来时，“它们（星形胶质细胞）就像星星在夜空闪烁。”论文共同第一作者、博士生辛倩倩如此描述。
▲通过钙信号记录活动小鼠不同脑区的星形胶质细胞（图片来源：参考资料[1]）
当研究人员同时监测小鼠的多个脑区后，他们发现小鼠在遭遇急性压力时——比如自由活动时突然脚底传来一下电击，LHb的星形胶质细胞的钙信号率先上升，表明它们是大脑中最先承接压力的星形胶质细胞。
继续通过钙信号变化同时观察LHb的神经元和星形胶质细胞群体时，研究人员又意外地发现，在短暂的急性压力后，如果观察的时间够长——从5秒延长到50秒，会发现LHb的神经元实际上有两次爆发，其中的第二次信号虽然微弱，但持续时间很长，用研究者的话说，相当于压力引起的“神经余震”。这种神经余震过去未被文献报道过，但实际上我们在日常体验中或许对此并不陌生——遭遇各种压力时，大脑的应激并不会在压力一解除就立刻停止，就像在平静的湖面投入一块石头，涟漪要过一段时间才渐渐消失。
▲急性压力引发外侧缰核的神经元钙信号两次激活（图片来源：参考资料[1]）
与此同时，LHb星形胶质细胞的活动信号出现在神经元的两次爆发之间。这是否意味着压力引起的神经余震就是LHb神经元和星形胶质细胞之间直接“对话”的结果？随着进一步探索，研究人员发现，事情还没有那么简单。
事实上，压力信号就像“回旋镖”，当压力来临时，LHb神经元的第一次爆发会远程激活位于蓝斑核（LC）的去甲肾上腺素能神经元，使后者很快分泌俗称“压力激素”的去甲肾上腺素。这些去甲肾上腺素向全脑输送，当它们回到LHb时，那里的星形胶质细胞被激活，随后释放胶质递质，引起LHb神经元的第二次长时程的活跃。
于是，短短1秒钟的压力刺激经过LHb星形胶质细胞的推波助澜，最终引发了LHb神经元和去甲肾上腺素信号长达1分钟左右的持续活动。
▲当压力来临，外侧缰核神经元、蓝斑核去甲肾上腺素能神经元和外侧缰核星形胶质细胞跨脑区联动“播送”压力信息（图片来源：参考资料[1]）
这种独特的响应机制为长期压力积累触发抑郁情绪埋下了隐患。动物行为实验的结果显示，随机20次左右的压力刺激会引发小鼠的抑郁样行为。
同时，这些结果提示可以通过调控LHb星形胶质细胞来调整压力对大脑的影响：当研究人员激活小鼠LHb星形胶质细胞，它们的心理防线似乎明显变弱，少数几次的压力刺激就产生了抑郁情绪；相反，定向“关闭”LHb星形胶质细胞，在超过了压力刺激阈值的情况下，小鼠照样情绪稳定。
对于我们来说，日常生活中学习、工作、社交各方面带来的压力或许很难避免，很多人会因此时不时出现焦虑、消极或抑郁的情绪。如何有效地进行压力管理并且预防和治疗抑郁，这项研究工作带来了不少启发。一方面，大脑需要一段时间才能缓过劲来，“消化”压力需要时间或者方法。另一方面，“我们在实验中发现，调控星形胶质细胞活动的分子和相关受体有潜力成为干预抑郁的靶点，比如在面临压力时利用去甲肾上腺素受体的药物去阻断星形胶质细胞的激活，也许可以预防抑郁，”胡海岚教授指出，“这些结果为预防抑郁、优化临床用药策略提供了新的启发。”
浙江大学医学院脑科学与脑医学学院/教育部脑与脑机融合前沿科学中心/脑机智能全国重点实验室/南湖实验室/新基石研究员胡海岚教授是本文的通讯作者，博士生辛倩倩、王俊盈为共同第一作者。北京大学李毓龙教授、冯杰思博士和武照伐博士提供了NE探针。此外马欢教授、李晓明教授、本科生郑锦坤、博士后檀毅、博士生贾晓宁、博士后倪哲一、本科生徐子杰也在其中做出了重要贡献。
参考资料：
[1] Qianqian Xin et al., Neuron-astrocyte Coupling in Lateral Habenula Mediates Depressive-like Behaviors. Cell (2025) Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.010
[2] Yan Yang et al., Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature (2018) DOI: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nature25509
[3] Yiyan Dong et al., Stress relief as a natural resilience mechanism against depression-like behaviors. Cell (2023). DOI: 10.1016/j.neuron.2023.09.004
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