近期，复旦大学附属华山医院郁金泰团队通过5年的临床和基础研究获得重大科研突破，在全球首次发现了帕金森病全新治疗靶点FAM171A2。相关研究成果于北京时间2月21日在线发表于国际学术期刊Science（《科学》）。
此次研究发现的全新治疗靶点和开发药物有望从疾病早期对帕金森病进行干预，延缓疾病进展。结合现有的对症治疗手段，将会实现帕金森病病因治疗与症状缓解的双重突破，造福数百万患者。
在这一成果基础上，郁金泰团队申请了基于干预FAM171A2治疗帕金森病的国际专利，并计划在接下来的几年内，集中力量全面、系统地开展寻找治疗帕金森病的小分子药物、抗体以及基因治疗手段的临床前研发工作，并进一步将相关成果推向临床试验和临床应用，有望建立全球首个能够有效阻断帕金森病进展的创新性治疗手段。
值得一提的是，此次发现的蛋白靶点极具创新性，在此之前，学界尚未有关于这一蛋白的任何功能性实验研究。课题组下一步将进一步明确该蛋白在神经系统的生理和病理功能，探究该蛋白是否也可作为其他α-突触核蛋白疾病和其他神经退行性疾病的干预靶点。
帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二常见的神经退行性疾病，全球患病人数预计将从2015年的700万左右增至2040年的1300万，而我国帕金森病患者总数约占全球一半，目前已超300万人。
已有研究表明，病理性α-突触核蛋白是帕金森病的关键致病蛋白。α-突触核蛋白的错误折叠和异常聚集，会导致神经元死亡，还会入侵邻近的正常神经元，诱导更多脑区α-突触核蛋白聚集和神经元死亡。而其中传播环节具体到底怎样进行，又有哪些关键受体，始终未能明晰。
全球首次发现FAM171A2靶点是病理性α-突触核蛋白传播的关键
郁金泰团队通过长达5年的潜心钻研，明确了病理性α-突触核蛋白在神经元间的传播“导火索”，并发现了抑制其传播过程的候选新药，为帕金森病治疗提供了新思路。
研究团队首先从大规模人群的全基因组关联分析中，发现FAM171A2是帕金森病风险基因，FAM171A2是一种神经元细胞膜蛋白，但其功能此前从未被人研究过。郁金泰团队经过系列研究证实了神经元膜受体FAM171A2蛋白是促进病理性α-突触核蛋白传播的关键，在全球首次揭示了FAM171A2蛋白与α-突触核蛋白的结合机制。
基于帕金森病患者临床样本分析，团队发现帕金森病患者大脑中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患者，其脑内病理性α-突触核蛋白含量也越高。紧接着，通过一系列体内外实验，研究团队发现在神经元细胞膜上，FAM171A2可选择性地结合病理性α-突触核蛋白，并携带其进入到神经元中，诱导神经元内单体形式的α-突触核蛋白发生错误折叠，造成神经元死亡和其在神经元间的传播。随后，研究团队通过转基因动物证实，敲除小鼠神经元上FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森样症状的进展。
AI赋能精准高效筛选未知靶点和分子药物
紧接着，团队趁热打铁，继续寻找能够干预靶点、阻断病理性α-syn传播的小分子药物。但由于团队对FAM171A2的结构一无所知，且小分子库中的候选者成千上万，若是按照传统方法解析结构、挨个筛选，无异于是大海捞针，这也是此前相关研究成功率低的关键原因。
这时，团队利用人工智能技术对其蛋白结构进行预测，再基于预测结构对小分子化合物进行虚拟筛选。
“根据AI预测出来的蛋白结构，我们去看哪些小分子能够与FAM171A2结合，把结合力最高的前几位小分子作为候选干预分子，在体外实验和疾病模型上验证其是否能够起到阻断作用，这样就非常高效。”
郁金泰估测，得益于AI辅助科研的手段，团队在5年内就完成了原本需要几十年甚至更长时间才能完成的工作。
最终，团队在7000余种小分子中成功找到了一种小分子化合物bemcentinib，在体外和体内试验中证实其可有效抑制FAM171A2和病理性α-突触核蛋白结合。
建立首个有效阻断帕金森病进展的治疗方案，扩大靶点适用范围
目前，团队已提交基于干预FAM171A2治疗帕金森病的国际专利申请，下一步将集中力量全面、系统地开展针对抑制FAM171A2与病理性α-突触核蛋白相互作用的小分子药物、抗体疗法以及基因治疗手段的临床前研发工作，并进一步将相关成果推向临床试验和临床应用，建立全球首个能够有效阻断帕金森病进展的创新性治疗手段。
此外，开发靶向FAM171A2新药还可补充目前在临床期改善运动症状的补充多巴胺水平的药物治疗、在临床晚期用脑起搏器的神经调控治疗手段，构建更完善的帕金森病标本兼治的治疗新体系。
这不仅将为数以百万计的帕金森病患者带来福音，更标志着我国生物医药领域在帕金森病的“原创靶点发现-机制解析-产品开发”这一全链条自主创新道路上实现了具有里程碑意义的重大突破。
更值得关注的是，不同神经退行性疾病的发病机理存在共性，在帕金森病发病中起到关键作用的FAM171A2，还可能与其他常见神经退行性疾病有关联。
在现有基础上，团队将进一步深入研究，明确FAM171A2在神经系统中的生理和病理功能，为路易体痴呆、多系统萎缩等其他α-突触核蛋白疾病，以及阿尔茨海默病、额颞叶痴呆等其他神经退行性疾病提供新的治疗靶点。
来源 | 复旦大学、华山医院、央视网
编辑 | 阿拉斯加宝
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