Adv Sci丨谢琪和孟文翔团队合作揭示姜黄素调控癫痫发作后神经炎症反应的新机制

姜黄素是一种传统的生物活性化合物，在中国及其它亚洲国家已经使用了几个世纪，用于治疗包括癫痫在内的各种健康问题。当代研究表明，姜黄素可能通过调节中枢神经系统微环境的平衡来潜在地减轻癫痫发作。尽管目前报道对姜黄素的分子机制进行了广泛的研究，特别是其对各种炎症因子表达的影响，但姜黄素作用的精确靶点和复杂的分子机制在很大程度上仍然是一个谜。

神经炎症被认为是导致癫痫发生的一个主要因素，小胶质细胞是主要的驱动因素。小胶质细胞的活动与癫痫、中风和帕金森病等神经系统疾病的进展和预后密切相关。癫痫发作可引起脑内胶质细胞的广泛激活，活化的胶质细胞协调局部免疫应答释放一系列促炎因子，进一步加重癫痫发作。因此，适当的小胶质细胞反应可以通过限制中枢神经系统损伤和促进癫痫发作后恢复来积极影响癫痫发生，使其成为临床探索的目标。姜黄素被报道在癫痫急、慢性模型鼠中具有治疗或保护作用，且能够抑制胶质细胞的广泛激活，然而它的直接作用靶点是什么目前还不清楚。

近日，中国中医科学院望京医院谢琪研究组和中国科学院遗传与发育生物学研究所孟文翔研究组在Advanced Science上发表了题为Curcumin Modulates PTPRZ1 Activity and RNA m6A Modifications in Neuroinflammation-Associated Microglial Response的研究论文。该研究揭示了姜黄素通过直接靶向PTPRZ1调控RNA转录后修饰，负调控炎症相关蛋白，从而在大脑中发挥抗炎的分子机制。

研究组发现在癫痫发作的背景下，姜黄素与PTPRZ1高度亲和，并维持其酶活。PTPRZ1是蛋白酪氨酸磷酸酶，在胶质细胞中广泛表达，通过使其底物去磷酸化，在调节细胞增殖、粘附和迁移等过程中起着至关重要的作用。由于癫痫导致PTPRZ1的配体PTN表达升高，使其活性降低，底物持续处于磷酸化状态，打破了机体的稳态；而姜黄素通过剂量依赖方式竞争PTN结合PTPRZ1，促使机体恢复到稳态水平。

研究组还发现姜黄素与其靶点PTPRZ1的结合，下调了底物m6A的“reader”蛋白YTHDF2的磷酸化，导致其稳定性降低，这反而促进了下游炎性负调控基因Parp14和Nlrc3的RNA和蛋白的表达，从而抑制了癫痫发作后胶质细胞的活化及炎症相关因子如IL1-β、TNF-α、iNOS的表达。这一发现为姜黄素的应用提供了分子靶标的支持，也为未来开发针对癫痫和其他神经系统疾病的药物提供了重要线索。