克罗恩病 （Crohn's disease，CD） 是炎症性肠病中常见的一种临床亚型，属于慢性炎症性肉芽肿性疾病，能够累及整个消化道。近年来，克罗恩病的发病率呈显著上升趋势。目前，克罗恩病的治疗主要依赖免疫抑制药物和皮质类固醇类药物，但这些治疗手段对患者的缓解效果仍然有限，且常规药物难以实现理想的治疗效果。肠黏膜屏障的损伤在克罗恩病的发生和发展中起着关键作用，恢复黏膜屏障的功能在克罗恩病的治疗中尤为重要。因此，探索新的治疗靶点对于克罗恩病的临床治疗具有重要意义。
近日，苏州大学附属第一医院陈卫昌教授和石通国副研究员团队 （第一作者为苏州大学附属第一医院消化内科王佳宇博士） 在Advanced science杂志上发表了题为Elevated SPARC Disrupts the Intestinal Barrier Integrity in Crohn's Disease by Interacting with OTUD4 and Activating the MYD88/NF-κB Pathway的文章。该项研究揭示了SPARC与OTU家族成员OTUD4在肠道黏膜屏障中的作用，证明了SPARC与OTUD4之间的相互作用，并通过K63泛素化链直接影响MYD88的活性，促进NF-κB/MLCK/MLC2通路的激活。此外，本研究还探讨了m6A甲基化调控SPARC在克罗恩病中高表达的机制。
研究者首先发现SPARC在克罗恩病中高表达，并且其表达水平与患者疾病严重程度正相关。进一步，利用SPARC敲除小鼠，研究者发现SPARC敲除能够有效缓解小鼠急性结肠炎的进展。此外，研究还发现，SPARC通过破坏黏膜屏障中紧密连接的表达，抑制肠道屏障的完整性，进而加重结肠炎的进展。
在机制上，研究者发现SPARC与OTUD4的相互作用通过抑制MYD88与OTUD4的结合，从而激活MYD88依赖的信号转导通路。随后，研究者通过体内外模型证明了SPARC通过OTUD4/MYD88/p65/MLCK/MLC2通路破坏肠上皮屏障的完整性。
最后，研究者发现，METTL3-YTHDF1轴通过影响SPARC mRNA上的m6A甲基化修饰，促进其翻译并增加表达。这一发现为以SPARC及其调控因子作为靶点来治疗克罗恩病患者提供了重要的临床意义。
综上所述，本研究通过细胞、动物模型和临床样本的多层次分析，揭示了SPARC在克罗恩病的作用，并阐明了SPARC/OTUD4/MYD88/p65/MLCK/MLC2轴在克罗恩病黏膜屏障紊乱中的机制。这一发现为临床克罗恩病的治疗提供了新的分子靶点。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409419
制版人：十一
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