编辑丨王多鱼
排版丨水成文
线粒体丙酮酸转运蛋白（MPC）是一种线粒体内膜蛋白复合物，对于将丙酮酸作为三羧酸（TCA）循环的主要碳源摄取到基质中至关重要。因此，它充当着关键的代谢“守门人”，在细胞代谢中发挥着基础性的作用。此外，MPC 还是治疗糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎以及神经退行性疾病药物的关键靶点。
然而，尽管 MPC 在生理和医学中发挥重要作用，但我们对于其结构和其转运功能机制以及药物如何抑制 MPC，目前仍不清楚。
2025 年 3 月 18 日，西湖大学生命科学学院马丹课题组与吴旭冬课题组、卢培龙课题组合作（梁嘉明、史珺辉、宋爱龙为共同第一作者），在Nature期刊发表了题为：Structures and mechanism of human mitochondrial pyruvate carrier 的研究论文。
该研究首次揭示了人体细胞线粒体内膜上的线粒体丙酮酸转运蛋白（MPC）运输丙酮酸的全过程，并找到抑制 MPC 活性的通用方式，对以 MPC 为对象开发特定代谢依赖性癌症、糖尿病等代谢紊乱相关疾病的靶向药物具有重大指导意义。
在这项研究中，研究团队报告了人源线粒体丙酮酸转运蛋白（MPC）在三种不同状态下的六种冷冻电镜结构：在内膜空间（IMS）开放状态下于不同条件下获得的三个结构，其最高分辨率为 3.2 Å；一个经丙酮酸处理处于封闭状态的 MPC 结构，分辨率为 3.7 Å；以及两个分别与抑制剂 UK5099 或抑制性纳米抗体结合处于基质侧状态的结构，其分辨率分别为 3.2 Å 和 3.0 Å。
MPC 被分配到由 MPC1 和 MPC2 组成的异二聚体中，其跨膜结构域呈现伪 C2 对称性。在 IMS 开放状态和封闭状态之间发生近似刚体运动，而主要在基质侧的结构变化则促进了封闭状态与面向基质状态之间的转换，揭示了丙酮酸转运过程中的交替进入机制。在 UK5099 结构中，抑制剂契合良好，并与朝向基质侧敞开的一个口袋广泛相互作用。
MPC的整体结构
丙酮酸转运过程中MPC的整体构象变化
MPC与不同抑制剂分子的结合（灰色透明部分代表UK5099结合口袋）
这些研究结果为 MPC 介导的底物转运机制以及抑制剂 UK5099 的识别和抑制作用提供了重要见解，这将有助于未来针对 MPC 的药物开发。
2025 年 3 月 5 日，斯坦福大学冯亮团队 （何峥、张建秀为共同第一作者） 在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Structure of mitochondrial pyruvate carrier and its inhibition mechanism 的研究论文 。
该研究利用冷冻电镜 技术解析了人源线粒体丙酮酸转运蛋白（MPC） 的多种构象状态，并揭示了其底物结合和小分子抑制机制。这一成果为深入理解 MPC 功能机制和设计靶向药物奠定了分子基础，是线粒体转运研究的一项重大进展。
在这项最新研究中，研究团队成功表达并纯化了人源 MPC1-MPC2 复合物，并利用冷冻电镜 （cryo-EM） 技术解析出多组高分辨率蛋白复合物结构，从而确定了这一重要转运蛋白的结构，描绘了其底物结合位点和易位途径，并揭示了其主要构象状态。这些结果解决了长期以来关于 MPC 拓扑结构和寡聚状态的问题，提供了其在转运过程中的分子变构机理，为深入理解其功能机制提供了关键数据。
接下来，研究团队进一步分析了 MPC 的三种小分子抑制剂——UK5099、AKOS005153046 和噻唑烷二酮 （TZD） 衍生物 GW604714X 与其结合及发挥抑制作用的机制。
这些发现为理解 MPC 的功能提供了分子基础，并为开发更有效的靶向 MPC 的治疗试剂铺平了道路。
论文链接：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-025-08873-8
2. https://www.nature.com/articles/s41586-025-08667-y
