Nature重磅：中国药科大学王宗强团队发现新型抗真菌抗生素，可杀灭多重耐药真菌

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

由多重耐药（MDR）真菌病原体引发的传染病对人类健康构成了严重威胁，尤其是随着免疫功能低下人群数量的增加以及在农业、畜牧业和临床环境中抗真菌抗生素的过度使用。

例如，多重耐药的耳念珠菌已在全球范围内出现，被世界卫生组织（WHO）列为一种首要真菌威胁，这种真菌在某些情况下对所有四类主要抗真菌药物（多烯类、唑类、棘白菌素类、5-氟胞嘧啶）都有耐药性，导致高死亡率和持续传播。

数百年来，人类应对微生物感染的经验表明，发现具有独特作用机制的抗生素是抗击耐药病原体最有效的方法。然而，寻找此前未知的抗真菌药物面临着诸多挑战，这些挑战源于已知抗真菌靶点的稀缺以及传统活性导向抗真菌药物发现策略效率的降低。这些挑战促使人们采用创新策略来发现具有独特作用机制的抗真菌药物，以对抗多重耐药真菌病原体。

2025 年 3 月 19 日，中国药科大学王宗强团队在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为： A polyene macrolide targeting phospholipids in the fungal cell membrane 的研究论文【1】。

该研究通过基于系统发育的天然产物发现平台，发现了这一种很有前景的抗真菌候选药物——mandimycin，它对多种多重耐药真菌病原体表现出强大且广谱的杀菌活性。与已知的靶向麦角固醇的多烯大环内酯类抗生素不同， mandimycin 具有独特的作用机制，它通过作用于真菌细胞膜中的多种磷脂，导致真菌细胞内必需离子的释放，这使其能够结合多个靶点，从而赋予其强大的抗真菌活性以及逃避耐药性的能力。

王宗强，2016 年博士毕业于中国药科大学，2016-2022 年在洛克菲勒大学宏基因组领域领军人物Sean Brady教授实验室从事博士后研究，在 2022 年作为第一作者发表了一篇Nature论文【2】和一篇Science论文【3】，发现了抗多重耐药菌抗生素的先导化合物 Macolacin 和 Cilagicin，目前这两种化合物均已进入临床试验阶段。2022 年 10 月，王宗强加入中国药科大学，创建了微生物药物发现实验室。

多重耐药的真菌病原体在全球范围内的传播对人类健康构成了严重威胁，因此迫切需要发现具有独特作用机制的抗真菌药物。然而，传统的基于活性的筛选方法在寻找此前未被描述过的抗生素方面一直受阻，原因在于已知化合物的频繁重复发现以及缺乏新的抗真菌靶点。

微生物次级代谢产物一直以来都是抗菌化合物的丰富来源，临床上使用的抗生素中有超过 70% 是微生物次级代谢产物及其衍生物。

在自然界中动态的种内竞争过程中，负责抗生素生产的基因（例如那些编码强效抗生素的基因）可能一直在不断进化，使微生物能够克服抗生素耐药性的挑战，并确保它们在微环境中的生存。参与抗生素生物合成的基因的进化可能会产生结构多样、作用机制不同的增强型抗生素。抗生素进化这一概念已在以往对抗多重耐药菌感染的努力中得到应用，从而发现了 macolacin、cilagicin 和 corbomycin 等新型抗生素。

在这项最新研究中，为了发现对多重耐药真菌感染具有全新作用机制的抗真菌药物，研究团队提出了一种基于系统发育的天然产物发现策略，重点关注多烯大环内酯类抗生素家族。该家族因其结构多样、抗真菌活性强且广谱以及产生耐药性的可能性低而被选中。

临床上使用的多烯大环内酯类抗生素的结构特征在于含有一种氨基脱氧糖——麦考胺糖（Mycosamine），这是一种在进化过程中保守的基序，对化合物的抗真菌活性至关重要。

为了促进多烯大环内酯类抗生素的发现，研究团队构建了一个将麦考胺糖转移到大环内酯骨架上的糖基转移酶的系统发育树，进而发现了一个很有前景的抗真菌候选药物——mandimycin，它由一个孤儿分支的 mand 基因簇生物合成，mandimycin 在体外和体内实验中均显示出对多种多重耐药真菌病原体（例如多重耐药的耳念珠菌）具有强效且广谱的杀菌活性。

研究团队进一步发现，与已报道多烯大环内酯类抗真菌药物不同，mandimycin 不靶向细胞膜上的麦角固醇（ergosterol），而是靶向真菌细胞膜中的多种磷脂，导致真菌细胞内必需离子的释放。这种独特的能力使其能够结合多个靶点，从而赋予其强大的抗真菌活性以及逃避耐药性的能力。这也意味着，mandimycin 能够有效治疗那些对靶向麦角固醇靶点的抗真菌药物（例如临床上使用的两性霉素B）产生耐药性的真菌病原体，且其肾脏毒性降低、水溶性增强。