热力学第二定律告诉我们，熵增是必然的，有序终将走向无序，正如“水往低处流”，但“人往高处走”，生命的精彩之处正是通过不断的生命活动将无序变为有序的熵减过程。
一间屋子，需要不断地收拾整理，才会保持整洁，否则很快就会变得凌乱。我们身体内的一个个器官、组织、细胞也像一座座小工厂，每天收拾整理，维护生命活动的正常运行，也就是大家熟悉的“新陈代谢”。因此，体内的代谢过程是否正常也意味着体内生命活动是否正常进行。
以日常生活为例，一日三餐中人体摄入糖，糖会被肠胃吸收，进入细胞参与代谢，但如果血糖含量过高，就暗示着体内代谢糖的途径可能出现了问题，血液中的糖无法转移。血糖过高的情况下，甚至暗示着参与糖代谢的“人体工厂”出现了问题，例如糖尿病。因此，人们常常将检测血糖含量（而非尿糖含量）作为诊断手段，判断是否患有糖尿病。
按照上述思路，人们提出大胆的想法，是否可以通过检测不同的代谢物，进而预测或诊断不同的疾病？如此，一系列组学分析技术逐渐发展并成熟起来。糖组学 （Glycomics）、代谢组学 （Metabolomics） 和比较相互作用组学 （Comparative Interactomics） 分别入选 2003 年、2005 年和 2006 年的《麻省理工科技评论》“全球十大突破性技术”。这些组学分别是什么呢？为什么如此重要呢？
顾名思义，“组”表示的是某些个体的系统集合，糖组学是针对所有糖的集合的研究。同理，代谢组学则是针对人体所有代谢物的集合的研究。
有人就会问，为什么要研究糖呢？糖不就是我们日常生活中的食物、一种营养成分吗？确实，糖可以作为食物为人体提供能量。但糖同时作为生物大分子，也是人体细胞的重要组成部分。人体内的细胞无时无刻不在运转，有些“机器”会老化或故障，这时就需要引入原材料进行修补更新，维持细胞的正常运转。牛奶和鸡蛋中的蛋白质、大米和馒头中的糖类就是人体从外界摄取的原材料。
有趣的是，糖类在人体内发挥作用，和其他生物大分子（例如蛋白质）之间，并非存在楚河汉界，它们彼此之间也会互相帮忙，协同作用。因此具体来讲，糖组学研究糖与糖之间、糖与蛋白质之间、糖与核酸之间的联系和相互作用。
其中最重要的相互作用就是糖基化，即蛋白质分子的某个位置会以某种形式连接上某个糖分子。这种糖基化修饰会进一步调整或者彻底改变蛋白质在生命活动中发挥的作用。
以新冠病毒为例，自疫情以来，已有阿尔法、德尔塔和奥密克戎等多种变异类型。这些变异毒株之间的区别在哪里？其中很重要的一点是，人们发现新冠病毒的刺突蛋白在不同毒株上的糖基化修饰方式存在很大的差异。不同的糖基化修饰方式意味着病毒不断调整刺突蛋白这把钥匙，想方设法打开人体细胞的大门。这一系列分析均得益于糖组学分析。
其实起初，大家对于糖的认知也非常浅显，直至 20 世纪 80 年代，詹姆斯·保尔森（James Paulson）的团队才分离出第一个糖基化酶基因，自这次里程碑事件后，糖基化的各类研究报道如井喷式涌现。但糖组学研究依旧是个工程量巨大的工作。仅以新冠病毒的刺突蛋白为例，其至少有 24 个糖基化位点。这些位点在连接糖的可能性、连接的方式和糖的类型方面都存在差异。排列计算一下，刺突蛋白可远远不止“七十二般变化”。而这只是一个病毒上的一个蛋白。人体中有 4 万个基因，每个基因可以编码好几个蛋白，如此计算下来，正如詹姆斯·保尔森所说的“搞清楚糖组学是噩梦般的存在”。
图｜治愈之糖：詹姆斯·保尔森正在揭示糖的治疗能力
2003 年，保尔森召集了来自各个领域的专家，潜心研究糖基化。十几年来，团队在多个国际杂志中发表论文，分享 HIV 糖蛋白、H7N9 流感蛋白的糖基化等相关糖组学研究，为相关传染病的药物开发提供了丰富的理论基础。如今，我们不过只是咬了一口苹果，尝到了甜头。期待不断发展的糖组学厚积薄发的那一天。道阻且长，行则将至。
在糖组学发展的同时，代谢组学也不甘落后。代谢与健康密不可分。疾病发生会影响代谢，同时若代谢紊乱也会引起疾病。因此人们希望检测体内各类代谢物作为标志物，更早、更快、更精准地预测疾病。除了生活体检中常见的血糖、血脂检测，在各种其他类型疾病的检测上，人们也一直深耕探索。
20 世纪 70 年代，研究人员利用气相色谱技术对患者体液中代谢物进行分析，可被认为是代谢组学的始祖。1983 年，荷兰科学家首次使用核磁共振技术和色质谱联用技术分析尿液中的代谢物。小分子代谢物的分析技术开始建立。
1999 年，代谢组学概念首次被提出，其定义为生物体对病理生理或基因修饰等刺激产生的代谢物质动态应答的定量测定。
2005 年，美国北卡罗来纳州科研三角园的代谢博隆（Metabolon）公司和马萨诸塞州综合医院合作，利用代谢组学分析寻找肌萎缩性侧索硬化（ALS）症的代谢标志物。研究者分析了患者血液样品中的 1000 多种小分子，通过海量数据的比对和筛选，他们最后找到了 13 种小分子，这些小分子在患者体内含量一直居高不下。这样的检测方法还需要大量临床实验的验证，为后续建立快速有效的 ALS 检测方法提供坚实的基础。
近年来，代谢组学迅速发展，在疾病的发生、进程以及治疗响应等阶段发挥着重要的作用。例如与神经精神疾病领域相关的代谢组学研究在杂志上报道的数量逐年增长，并多发表于高质量的期刊中。
图｜近 10 年代谢组学相关文章
图｜近 10 年代谢组学相关文章（IF＞10）
新冠病毒研究中，代谢组学也贡献了必不可少的力量。2020 年 4 月，中国科学院武汉病毒所、武汉金银潭医院等多家单位合作在《国家科学评论》发表论文，针对健康、轻症、重症、危症组以及治愈组的血浆样品进行代谢组和脂质组分析，发现多种代谢物在病情发展的过程中逐渐增多，治愈后的患者与健康人群相比，血浆中多种代谢物和脂质存在显著差异。
2020 年 5 月，西湖大学郭天南团队在《细胞》杂志上发表论文，通过血清样品分析，筛选出了新冠重症患者特异性的 22 个蛋白质和 7 个代谢物；2020 年 10 月，华盛顿大学的詹姆斯·希思（James Heath）团队在《细胞》杂志上发表论文，利用代谢组学分析了轻度和中度新冠感染患者之间的状态变化，并设计提出治疗干预最有效的患者环境。类似的研究如雨后春笋，为新冠病毒的药物设计提供标志物和潜在的治疗靶点。
除去研究层面，2010 年 — 2020 年期间，美国和加拿大投资超亿万美元在北美促进代谢组学相关研究。此外，澳大利亚投资超过 4900 万美元、荷兰投资荷兰代谢组学中心（Netherlands Metabolomics Centre）约 6900 万美元、英国投资国家表型组中心（National Phenome Centre）约 4500 万美元。多国在代谢组学上的投资，也促进了市场增长。2020 年，全球代谢组学市场规模约 19 亿美元，预计到 2025 年，该市场规模将达到 41 亿美元。
当然，使用代谢组学预测重大疾病，也有很多困难需要克服。最理想的状态是，某种疾病对应某种特异性的标志物，通过检测标志物，即可检测疾病。但丰满的理想也存在实际问题。首先疾病和标志物之间很难存在一一对应、互不干扰的关系；其次每个人的身体状况不同，体内标志物含量也存在巨大差异，容易对后续的疾病诊断造成误导；同时体内的代谢物千千万万，准确地分离标志物也不是件容易事。
正如上文所述，独立的糖组学和代谢组学研究可能会存在判断失误或准确度较低的问题，这也让人们意识到单一的代谢组学不是万能的。因此人们开始尝试将每种组学技术联系起来、多种方法结合使用，例如糖组学、代谢组学、蛋白组学等，组合拳出击，将疾病一网打尽。
这也就是 2006 年《麻省理工科技评论》“全球十大突破性技术”之一的比较相互作用组学的基本概念。
不论是蛋白组学、基因组学、糖组学、代谢组学，本质上都归属于物质之间的相互作用组学。千禧年初，科学家特雷·艾德克尔（Trey Ideker）提出概念，把生物体中的各个反应或通路比喻成“电路系统”。不同生物中存在着不同的电路系统。艾德克尔团队报道了在酵母、果蝇、线虫和疟疾寄生虫等生物细胞内的相互作用（电路系统），进而对其进行比较，找到物种在进化中的保守性和差异性，即比较相互作用组学。
这样的生命“电路系统”基础研究，有什么重要意义呢？
以疟疾寄生虫为例，其细胞内的“电路系统”和酵母、果蝇、线虫以及人体等生物细胞的存在巨大差异。这个与众不同的“系统”暗示了一个个药物靶点。我们便可以根据寄生虫与人体中“电路系统”的差异，设计一系列药物攻击疟疾寄生虫，但不对人体产生副作用。甚至，可以依据“电路”预测药物在人体试验中的效用。
2005 年的艾德克尔期待着 10 年后比较相互作用组学的发展。多年来，他的团队也一直致力于该领域的发展，通过比较相互作用组学分析了多种病毒或细菌以及人体疾病，例如 HIV 病毒（艾滋病）、HPV 病毒（宫颈癌）、流感病毒和乳腺癌等涉及的“电路系统”。2020 年，艾德克尔和多位科学家根据新冠病毒的相互作用组学分析为后续的药物设计提供了坚实的基础，相关结论发表于《科学》杂志上。
除了比较物种（寄生虫、果蝇、线虫）之间的相互作用差异之外，人们也开始意识到即便是同一个人身上的不同细胞，比如腹部储存脂肪的脂肪细胞和血液中运输氧气的红细胞之间，也存在功能和机理的巨大差异。于是，单细胞分析（Single-Cell Analysis ） 开始发展，并被评为 2007 年《麻省理工科技评论》“全球十大突破性技术”之一。
单细胞分析技术刚起步阶段，科学家们主要致力于糖尿病、食道癌等疾病的单细胞分析，检测单个细胞中 DNA、蛋白、脂类和多糖等的差异。但“针无双头利，蔗无两头甜”，在检测上述物质时，一般需要设计亲和物质从样品中抓取特定的分子，进而分析。这也意味着，单细胞分析多是从已知分子的含量层面进行分析，对未知物质的分析能力较弱。
随着 10 多年的积淀，单细胞分析也向多个领域渗透。
清华大学药学院李寅青研究员开发单细胞核基因表达解析技术，追踪和解析了成年人的脊髓神经再生过程，在脊髓神经修复领域有着重要的意义。此外，李寅青的团队还开发了神经单细胞多组学技术，深入研究与遗传性多动症等精神疾病相关的核心神经环路，为筛选药物靶点提供重要依据。李寅青研究员也因此成为 2018 年《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35人”的中国入选者之一。
2020 年，麻省理工学院和哈佛大学合作在《细胞》杂志中发表论文，通过单细胞分析生成了人和小鼠的肠神经系统单细胞图谱，推断肠道中的神经元可以和多种其他类型的细胞“交流”。基于该研究，也可以更好地开发出治疗功能障碍的新方法。
上述糖组学、代谢组学、比较相互作用组学和单细胞分析等一系列组学分析多年来在理论和技术层面的发展可谓突飞猛进，但依旧存在很大的改进和上升空间。目前组学分析主要应用于多种疾病的机理研究，还未大规模工业化地应用于药物研发，但推本溯源，只有真正地了解发病机理，才能对症下药。更何况，我们目前只是了解到各类组学技术的冰山一角，就已经收获颇丰。未来的组学世界又会是什么样的呢？令人期待！
本文摘录自：《科技之巅（20周年珍藏版）：全球突破性技术创新与未来趋势》
