撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
自组装功能多肽（self-assembling functional peptides，SAFP）由于其易于合成和功能化的特点，已被理性设计并应用于多个领域 ，其优异功能和生物相容性使其成为再生医学和组织工程中可生物降解材料的主要候选材料。
然而，目前通过经验设计开发的 SAFP 材料数量还很有限。计算机辅助方法促进了蛋白质结构预测和蛋白质设计方面的变革性进步。诸如AlphaFold这样的蛋白质大语言模型在很大程度上依赖于序列共进化流形，这对于短序列（<16 个氨基酸）或非天然氨基酸序列而言存在高度噪声，这使得对于这些 AI 模型进行微调，并不适合用于 SAFP 发现。
在基于聚集倾向值开发特定计算工具以在庞大的序列空间中定位短的自组装多肽方面已取得进展。然而，这些自组装多肽材料的功能活性无法通过计算方法直接预测，有效的自组装多肽纤维设计策略还需要进一步的实验验证。
2025年3月14日，西湖大学理学院王怀民团队与生命科学学院黄晶团队合作 （刘华杨博士与宋子林博士为共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Materials上发表了题为：De novo design of self-assembling peptides with antimicrobial activity guided by deep learning 的研究论文。
该研究开发了一种人工智能（AI）模型——TransSAFP，首次实现对多肽分子自组装行为及生物学功能的精准预测，其效率可达人类的上百亿倍。
研究团队使用 TransSAFP 从头设计出了高效、低毒且没有耐药性的自组装抗菌肽，在体外和体内验证了高效、广谱杀菌能力，为应对全球抗生素耐药危机提供了新策略。此外，TransSAFP 框架 可迁移至其他功能多肽的设计（例如抗病毒多肽、抗癌多肽等）具有广泛生物医学应用潜力。
在这项新研究中，研究团队开发了一种基于深度学习的迁移学习模型——TransSAFP，该模型仅依靠少量实验工作对样本进行注释，就能有效地预测自组装功能多肽（SAFP）的功能活性。
研究团队利用TransSAFP从头设计了具有抗菌活性的新型 SAFP，以应对当前的细菌耐药性问题。
首先，研究团队在多肽序列中引入了自组装基团（例如烷烃链、芳香环等非天然氨基酸修饰）以激活其自组装活性，并基于此特性增强其抗菌功能。随后，研究团队对这些从头设计的 SAFP 进行了最小抑菌浓度测试，以确定其具有增强自组装能力的潜在抗菌活性。
接下来，TransSAFP 表征学习模块首先在由 20 种天然氨基酸组成的天然抗菌肽的公共数据集上进行了预训练。在完成预训练之后，研究团队对模块进行了微调，使其适用于下游的 SAFP 预测任务，并引入了自组装部分和新的表征增强，结果显示，TransSAFP的 SAFP 功能预测准确率高达 86%，而且仅需少量实验标注数据。
TransSAFP 可以在指定的序列空间内高效、高通量地筛选具有强抗菌活性的 SAFP，只花费了 4 天时间就把多达 200亿条的八肽序列全库预测筛选了一遍，这一效率是人类手动筛选验证的上百亿倍。且这些预测的八肽序列与训练数据集中已知的抗菌肽序列相似性低于 0.3，这意味着这些是全新的多肽。此外，研究团队还通过生物相容性试验（包括细胞毒性和溶血）进一步筛选最有效的具有抗菌功能的 SAFP。
更重要的是，这些预测和鉴定的 SAFP 能够在细菌膜表面自组装为纳米纤维结构，通过物理方式破坏其膜结构，从而杀灭细菌，避免了传统抗生素的靶点依赖性耐药机制。
研究团队从中选择了体外抗菌效果最好的一条 SAFP——p45，其在体外对多种耐药菌，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）及多重耐药大肠杆菌表现出强效杀菌活性。研究团队进一步验证了其在肠道感染小鼠模型体内的效果，体内实验显示，p45 治疗组小鼠存活率 100%，显著降低了肠道中细菌负荷，未破坏肠道菌群平衡，且无溶血毒性或获得性耐药性。
总的来说，该研究展示了具有特定生物学功能的自组装功能多肽（SAFP）的设计，相比传统方法依赖于天然氨基酸和经验规则，TransSAFP 整合了非天然氨基酸修饰，拓展了多肽的化学空间，且自组装特性增强了局部浓度效应，提升抗菌效率。更重要的是，这些从头设计的 SAFP 通过物理方式破坏细菌膜结构，避免了靶点突变导致的抗生素耐药性，对多重耐药菌有效。
研究团队表示，论文中展示的抗菌肽设计只是 TransSAFP 的一个范例，TransSAFP 框架可迁移至其他功能多肽的设计，例如设计抗病毒多肽、抗癌多肽，以及类似于司美格鲁肽等多肽类减肥药物，具有广泛生物医学应用潜力。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41563-025-02164-3
