浙江大学发表最新Cell论文

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

溶酶体（lysosome）维持着 4.5-5.0 的酸性 pH 值，这是大分子降解的最佳条件。

溶酶体的质子内流（即 H+ 从细胞质进入溶酶体）已知是由 V 型 ATP 酶（V-ATPase）介导的，2022 年 6 月，徐浩新团队在Cell期刊发表论文【1】，首次揭示了溶酶体的质子外流（即 H+ 从溶酶体进入细胞质）通道——TMEM175，其在溶酶体过酸时（pH < 4.5）被激活，介导快速质子外流，避免溶酶体中的水解酶活性被抑制。然而，徐浩新团队发现，在 TMEM175 敲除细胞中，当 V-ATPase 被抑制时，溶酶体依然能够逐渐碱化，这说明溶酶体中仍有未知的慢速 H+ 泄漏途径。

2025 年 4 月 23 日，良渚实验室/浙江大学医学院徐浩新教授团队在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：SLC7A11 is an unconventional H+ transporter in lysosomes 的研究论文。

该研究发现，铁死亡的关键靶点蛋白SLC7A11是溶酶体慢速 H+ 泄漏通路（Lyso-H2）的分子基础，介导溶酶体质子外流以维持酸性稳态，调控溶酶体降解、细胞铁死亡以及帕金森病的病理进程。

为了保持酸性腔室以利于水解酶的活性，溶酶体（lysosome）维持着膜两侧约 500 倍的质子浓度梯度。这种梯度还使得离子和代谢物的次级梯度得以形成，从而调节溶酶体的功能。这些条件对于溶酶体的多种功能是必需的，包括降解、货物运输和分解代谢产物的输出。

溶酶体酸化异常与多种神经病理学有关，包括帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）。与此同时，溶酶体 pH 值的正常化能够清除这些神经退行性疾病中的有毒蛋白质聚集体，这表明溶酶体的氢离子（ H+）通量途径可能在溶酶体功能和细胞健康的调节中发挥关键作用。

在单个溶酶体内部，腔内 pH 值会动态调节，以平衡溶酶体膜上质子的流入和流出途径，从而对细胞信号作出反应。溶酶体的酸度是其降解能力的主要决定因素，它会根据货物负载和降解产物的水平按需进行调节。V 型 ATP 酶（V-ATPase）主要负责溶酶体质子流入。

2022 年 6 月，徐浩新团队在Cell期刊发表论文【1】，发现了TMEM175是溶酶体中的一种质子激活（即酸性激活）的 H+ 选择性通道，在溶酶体 pH 值（pHLy）低于 4.5 时，它会作为快速 H+泄漏通道（LysoH1）被激活。

鉴于 V-ATP 酶抑制会导致溶酶体 pH 值逐渐向 6.0 碱化，那么在生理 pH 值波动期间，尤其是当溶酶体 pH 值超过 4.5 时，必然存在一个缓慢的持续性 H+ 泄漏途径。

最近对分离的溶酶体进行的分解代谢物谱分析显示，某些氨基酸在细胞质中的含量远高于溶酶体腔内。细胞质中的谷氨酸（Glu）浓度比溶酶体腔内高 10 倍，而且溶酶体膜对谷氨酸的通透性比对其他氨基酸的通透性更强。相比之下，溶酶体内富含胱氨酸，这是一种半胱氨酸的氧化衍生物，这是由于其独特的氧化环境能够催化半胱氨酸形成二聚体胱氨酸。尽管有这些发现，但溶酶体的酸度和 H+ 通量途径似乎通过终产物反馈机制受溶酶体降解的主要产物腔内氨基酸水平的调节。

在这项最新研究中，研究团队构建了孤儿溶酶体膜蛋白（OLMP）敲除细胞文库，从中筛选出去酸化的关键蛋白——SLC7A11。并通过小分子化合物库高通量筛选实验找到了对溶酶体酸性有显著增强的小分子——Erastin，这是一种常用的铁死亡诱导剂，其作用靶点正是 SLC7A11。进而确定了 SLC7A11 这种已知能调节细胞内氧化还原平衡和铁死亡的膜蛋白是集中于溶酶体膜上的胱氨酸/谷氨酸（Cys/Glu）渗透酶/转运蛋白。

谷氨酸和胱氨酸的侧链基团在溶酶体的生理 pH 值（约 4.6）和细胞质的生理 pH 值（约 7.2）范围内可质子化（pKa 分别为 4.3 和 7.5），这使得 SLC7A11 能够通过底物作为质子载体的机制介导溶酶体慢速 H+ 泄漏通道（LysoH2）。

研究团队进一步发现，SLC7A11 缺失或抑制会导致溶酶体过度酸化、降解能力减弱、储存物质积累、铁死亡以及促进神经元中 α-突触核蛋白（与帕金森病有关）的聚集。而修复溶酶体的酸度异常，可恢复溶酶体稳态并防止细胞铁死亡。

该研究的核心发现：