3月27日，由中山大学附属第一医院王骥研究员团队牵头，联合复旦大学、辽宁大学科研人员完成的科研成果——全球首个具备抗原内质网靶向功能的新型疫苗佐剂，在线发表于国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）。该成果将显著提升传染病预防性疫苗和肿瘤治疗性疫苗的效果。
中山大学附属第一医院王骥研究员
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诱导高水平的CD8+T细胞免疫反应
将提升预防性疫苗、治疗性疫苗效果
要想搞明白这一新型疫苗佐剂的作用机制，还是要先从免疫反应说起。
免疫系统有两个关键的免疫反应，体液免疫和细胞免疫。体液免疫通过体液中的抗体来发挥作用。我们接种的新冠病毒疫苗、流感疫苗，都是通过促进人体产生抗体，达到免疫功能。然而，抗体具有特异性的特点，一旦病原体发生突变，抗体就无法发挥作用了。
与体液免疫不同，细胞免疫的反应通常更为持久，它可以记住曾经遇到过的病原体，并在再次感染时迅速作出反应。细胞免疫主要依赖T淋巴细胞（主要分为CD4+T细胞和CD8+T细胞，其中CD4+T细胞起到辅助CD8+T细胞的作用）。CD8+T细胞（表达CD8分子的T淋巴细胞）是一种清除感染细胞和肿瘤的关键效应细胞。此外，高水平的CD8+T细胞免疫反应还可显著增强疫苗对高变异病毒的防护效果。
也就是说，诱导高水平的CD8+T细胞免疫反应，可以对预防性疫苗（如流感疫苗、新冠病毒疫苗）和治疗性疫苗（如肿瘤疫苗、慢性病毒感染疫苗）的效果均产生重大影响。
知多点：何为疫苗佐剂？
疫苗的有效性不仅依赖于其抗原成分的设计，更与疫苗中的佐剂密切相关。它是疫苗的一种添加剂，通过优化免疫激活路径，能够显著提升机体对疫苗抗原的应答质量，所以佐剂也被称为免疫增强剂。
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要将胞内抗原导航到内质网上，
还缺少一个靶向分子
然而，如何诱导高水平的CD8+T细胞免疫反应一直是困扰疫苗领域的科学难题。
这是因为，疫苗中的蛋白、多肽类抗原需要进入抗原递呈细胞的细胞质到达内质网，随后被MHC-I分子递呈给CD8+T细胞。这全程共有三个关键性节点：1.到达抗原递呈细胞的细胞质；2.激活抗原递呈细胞；3.到达抗原递呈细胞的内质网。
既往研究主要聚焦于设计新佐剂激活抗原递呈细胞，或者设计递送系统将抗原投递到细胞质中，也就是前两个关键节点。王骥研究员团队在长期探索过程中意识到，完成这两个过程还远远不够，如何将进入抗原递呈细胞细胞质的抗原导航到内质网上从而完成“最后一公里”递送，可能是关键。
但是，整个领域却长期缺乏一种可以完成这“最后一公里”递送的高亲和力内质网靶向分子。
针对这一问题，王骥研究员团队分析筛选了内质网上的大量潜在靶点，创新性提出可以针对STING蛋白设计靶向分子。
知多点：什么是STING蛋白？
STING蛋白存在于内质网中，在病毒、细菌及寄生虫感染触发的天然免疫反应、机体的肿瘤免疫过程以及细胞自噬过程中发挥重要的枢纽作用。
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SABER增强CD8+T细胞免疫反应诱导能力
优于对照佐剂5倍以上
对此，团队合成筛选了数十种小分子，最终找到一类既可以激活STING又可以将抗原导航到内质网的小分子——SABER。团队进而设计了与之匹配的递送系统，最终完成对CD8+T细胞诱导三个关键节点的“三连击”。
实验数据显示，SABER增强CD8+T细胞免疫反应诱导的能力优于对照佐剂（Poly I:C、ODN1018、ISCOMs）5倍以上，在多种肿瘤和传染病疫苗动物模型中均展现了优异的预防和治疗效果。
其在肿瘤新抗原疫苗中的效果显著强于临床研究中普遍采用的Poly I:C佐剂，可有效治疗对免疫检查点抑制剂抵抗的肿瘤。
而基于SABER技术的新冠病毒多肽疫苗可将变异毒株的病毒载量降低100倍。
此外，SABER不但能够提升细胞免疫，还拥有与现有主要佐剂相当甚至更高的增强体液免疫反应的能力，可以有效增强交叉保护中和抗体的诱导。
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未来可能首先会应用到癌症治疗性疫苗
该研究不仅为突破CD8+T细胞免疫诱导这一长期性的科学难题提供了创新解决方案，更为下一代预防性和治疗性疫苗研发提供了关键的共性底座技术。王骥展望了该技术的应用前景，可能首先会用于肝癌、前列腺癌等癌症的治疗性疫苗，然后是慢性病毒感染治疗性疫苗，最后是预防性疫苗。
知多点：与免疫治疗（如PD-1单抗）相比，若成功将新型疫苗佐剂用于癌症治疗性疫苗，后者将凸显哪些优势？
PD-1单抗（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）通过靶向结合CD8+T细胞表面的PD-1，阻断其与PD-L1的相互作用。对PD-L1高表达（TPS≥50%）或肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）丰富的患者疗效显著。
然而，免疫治疗对70%的肿瘤患者是无效的。其中一个重要原因是，肿瘤细胞表面的抗原是免疫细胞识别的关键。一些肿瘤细胞可能通过降低或丢失某些抗原的表达，使免疫细胞无法有效识别。在这种情况下，靠肿瘤细胞本身就无法诱导出免疫反应了，需要人为地把新抗原加入进去。
此外，肿瘤组织中约60%的CD8+T细胞为“旁观者”细胞，它们不识别肿瘤抗原，而是被病毒或无关抗原激活。这些细胞挤占免疫资源，导致真正抗癌的T细胞比例不足。
而添加新型佐剂的肿瘤新抗元疫苗有望解决这两大问题。
此外，疫苗佐剂的安全性也一直是一个热点话题。王骥表示，此次发现的新型佐剂可以将进入抗原递呈细胞细胞质的抗原精准导航到内质网，在减少用量的同时，还可以避免激活那些不需要被激活的细胞，有望更好地提升疫苗安全性。
《自然》的审稿人评价该研究：“是一个创新概念”“非常有趣并很有前景”“具有临床转化可能”。
中山大学附属第一医院精准医学研究院王骥研究员为论文最后通讯作者，复旦大学基础医学院陆路研究员、辽宁大学生命科学院曾颖玥副教授为共同通讯作者。中山大学附属第一医院王夏峰副研究员、博士生黄章屏、尚丽茹助理研究员、博士后蒋娟，复旦大学博士后邢立晓为本文的共同第一作者。
采写：南都记者 王诗琪 通讯员 彭福祥 梁嘉韵 章智琦 刘星亮
通讯员供图
