前言
2025年3月26-30日，第34届亚太肝病研究学会（APASL）年会在北京隆重召开。大会以"多学科协作：肝病消除与治愈"（Multidisciplinary Collaboration For Elimination & Cure）为主题，汇聚全球肝病学顶尖专家，共同构建跨学科协作的创新范式。本次大会上，复旦大学附属中山医院樊嘉院士领衔的“度伐利尤单抗联合Tremelimumab治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的IIIb期TREMENDOUS研究1”成功入选最新突破性摘要（LBA），中国药科大学第一附属医院（南京天印山医院）秦叔逵教授领衔的“度伐利尤单抗联合Tremelimumab治疗中国大陆uHCC患者的HIMALAYA研究扩展队列结果2”入选会议口头报告环节，引起广泛关注。为此，医脉通诚邀两位专家围绕TREMENDOUS和HIMALAYA研究的最新数据及其意义进行深入解读，为肝癌的诊疗分享宝贵经验，为临床实践提供更多指导。
本期嘉宾:樊嘉院士、秦叔逵教授
医脉通：您领衔的TREMENDOUS研究入选2025APASL大会LBA，充分彰显了中国学者在肝癌领域的科研实力和国际影响力。请问您如何看待TREMENDOUS研究数据？
樊嘉院士
由于起病隐匿、恶性程度高等特点，我国HCC患者超过70%在初诊时已处于中晚期，失去了根治性治疗机会3，患者亟需有效的系统治疗方案改善预后。近年来，基于免疫检查点抑制剂（ICI）的联合治疗已成为uHCC重要的治疗突破方向。
全球多中心III期HIMALAYA研究的卓越成果确立了度伐利尤单抗联合Tremelimumab（STRIDE方案）在uHCC一线治疗中的临床价值。该研究显示，与索拉非尼相比，STRIDE方案显著延长了患者的中位总生存期（mOS分别为16.43个月 vs. 13.77个月；HR=0.76，P=0.0008）4。随后，该研究在2024年ESMO年会公布的5年随访数据进一步巩固了这一方案的领先地位，STRIDE组5年OS率达19.6%，高于索拉非尼组的9.4%5，该数据使其成为目前uHCC一线治疗中唯一具有5年长期随访证据的III期研究结果。特别值得注意的是，中国香港和台湾亚组分析显示，STRIDE方案展现出更突出的疗效优势，mOS延长至29.4个月（索拉非尼组为19.1个月；HR=0.44），3年OS率近50%，客观缓解率（ORR）达33.9%6。
基于HIMALAYA研究的突破性发现，针对中国大陆人群设计的IIIb期TREMENDOUS研究应运而生。本次APASL大会公布的中期分析结果显示，在中国uHCC患者中，STRIDE方案展现出与全球数据一致的卓越疗效，ORR达34%，中位无进展生存期（mPFS）为5.7个月。尽管mOS尚未达到，但高达80.7%的9个月OS率提示了良好的长期生存趋势1。在安全性方面，STRIDE组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为32.7%，因AE导致的永久停药率仅为8%，这一安全性特征为中国患者的长期用药提供了保障。
表1 TREMENDOUS研究STRIDE方案组的疗效数据
两项研究在疗效和安全性方面的相互印证，不仅验证了STRIDE方案在不同人群中的一致性，更确立了双免联合方案在uHCC治疗领域的标杆地位。这些循证医学证据为STRIDE方案成为中国uHCC一线治疗的标准选择提供了有力支撑。
医脉通：TREMENDOUS研究和HIMALAYA研究中国大陆患者扩展队列均是针对中国大陆初治uHCC人群。请问您如何看待这两项研究的结果，以便我们更全面地揭示该人群的真实情况和结局？
秦叔逵教授
近年来以免疫治疗特别是免疫检查点抑制剂为主的联合治疗在不可切除的HCC治疗中取得了显著进步，改善了肝癌治疗的策略、格局和患者预后。在2022年ASCO GI会议上公布的HIMALAYA研究是一项国际多中心的III期关键临床研究，评估了PD-L1单抗度伐利尤单抗联合Tremelimumab对比索拉非尼一线治疗uHCC的有效性和安全性，结果表明STRIDE方案可以显著地改善了uHCC患者的OS2，该研究成为全球首个双免方案一线治疗uHCC获得预期阳性结果的III期临床研究。基于这一成果，STRIDE方案已在美国、欧盟等国家和地区获批上市，改变了晚期HCC一线治疗的格局。
为了进一步明确STRIDE方案对于中国大陆uHCC患者的疗效，HIMALAYA研究设立了中国大陆患者扩展队列，本次APASL会议公布的结果中，STRIDE方案组和索拉非尼组的中位OS分别是20.04个月和11.86个月，HR=0.76，显示出显著的生存获益。同时，该方案安全性可控，3-4级TRAE发生率为30%，任意级别免疫介导不良事件（imAE）发生率为21.7%2，未发现新的安全性信号。
图1 HIMALAYA研究中国大陆患者扩展队列的OS数据
由樊嘉院士牵头的TREMENDOUS研究结果也在本次APASL会议上公布。TREMENDOUS研究是一项开放标签、多中心的IIIb期临床研究，旨在探索STRIDE方案用于中国大陆uHCC患者的疗效和安全性，纳入了更多的基线乙肝病毒（HBV）感染患者，更贴近中国实际临床情况。研究结果显示，STRIDE方案不仅仅有较高的ORR，且能转化长期生存获益。同时STRIDE方案显示出良好的安全性，≥3级TRAE发生率为32.7%，≥3级imAE为11.3%1，再次证明了其有效性、安全性和耐受性。
同时，两项研究存在一些差异。在研究性质上，HIMALAYA中国大陆队列为III期研究扩展队列，TREMENDOUS研究是一项IIIb期研究，两项研究中接受STRIDE方案治疗患者数量分别是60例和150例。在基线特征方面，TREMENDOUS研究中HBV感染和ECOG PS 0分的患者比例更高。TREMENDOUS研究中国大陆扩展队列数据截止于2024年5月31日，而HIMALAYA研究中国大陆队列数据截止于2024年9月26日。虽然两项研究在研究设计、入组人群、基线特征、随访时间等方面存在一定差异，但结果与HIMALAYA全球研究结果具有高度的一致性，且与全球研究相比数值上似乎更具优势。这两项研究与HIMALAYA全球研究在疗效和安全性方面相互印证，为STRIDE方案在中国晚期HCC患者中的应用再次添加了循证医学证据，提示该方案可以作为中国晚期HCC一线标准治疗方案，我国两部权威指南均已收录了STRIDE方案7,8。相信在不久的将来，STRIDE方案将获批用于中国晚期HCC的一线治疗。
医脉通：HIMALAYA研究里中国香港和台湾患者数据与上述两项研究结果呈现出高度一致性。考虑到我国HCC的高发病率和死亡率，以及患者群体的特殊性，您如何看待这些研究结果对中国人群的适应性？
秦叔逵教授
中国是肝癌大国，HCC发病人数和死亡人数约占全球的一半9,10。同时中国HCC患者与欧美和日本相比具有差异，患者往往存在基础肝病，确诊时多处于中晚期，治疗难度大，预后较差。系统治疗是改善患者生存质量与延长生存期的重要手段。
HIMALAYA研究是一项国际多中心研究，纳入了来自中国大陆、中国台湾及中国香港地区的患者，其中141例来自中国香港和台湾地区。结果表明STRIDE方案ORR高达33.9%，中位OS长达29.4个月，与索拉非尼相比死亡风险下降56%，且与全球人群相比有更佳的生存获益4。此外，STRIDE方案组的3年OS率也达到了49.2%，是索拉非尼组（14.8%）的3倍多4。在安全性方面，在中国香港和台湾地区的患者中，STRIDE方案组3/4级TRAE发生率为17.9%，因AE导致的永久停药率仅5.4%，这些数据与HIMALAYA研究中国大陆扩展队列和TREMENDOUS研究的结果一致，表明了STRIDE方案在中国人群中整体不良事件可耐受且可管理。
结合HIMALAYA研究中国香港和台湾地区患者亚组，HIMALAYA研究中国大陆扩展队列和TREMENDOUS研究来看，三项研究分别纳入了141例、180例和150例中国晚期HCC患者，样本量较大，为STRIDE方案用于中国晚期HCC人群的普适性提供了坚实的高级别循证医学证据。三者相互验证，充分证明了STRIDE方案用于中国晚期HCC的临床价值，为其在中国的获批应用提供了坚实的循证医学基础。相信STRIDE方案将为更多的中国HCC患者带来生存期的延长和生活质量的提高！
医脉通：STRIDE方案具有明确的机制优势，疗效优异且安全性可控，获得国内外权威指南的一致推荐。在当前中国晚期HCC一线治疗方案众多的背景下，您认为STRIDE方案的临床价值体现在哪些方面？
秦叔逵教授
HIMALAYA研究创新性地采用了STRIDE方案，即使用单次高剂量Tremelimumab联合常规剂量度伐利尤单抗。STRIDE方案仅在第一周期时增加一次CTLA-4抑制剂用药，在临床实践中应用便利。从机制上来讲，CTLA-4抑制剂可抑制调节性T细胞（Treg）活性，进而驱动免疫反应。而PD-L1抑制剂可阻断PD-1和PD-L1的结合，恢复T细胞对肿瘤的识别和杀伤，维持CTLA-4阻断所放大的免疫反应。二者协同增效，可更全面地克服肿瘤免疫逃逸。
早期研究证实，STRIDE方案较免疫单药具有更好的抗肿瘤活性11,12。2024年ESMO年会上，HIMALAYA研究公布的5年生存结果显示，对比索拉非尼，STRIDE方案将5年OS率提高2倍，意味着每5例患者中就有1例能够活过5年。这是肝癌一线治疗非常大的进步，也是肝癌领域重要的里程碑事件。此外，研究还显示，达到疾病控制的患者5年OS率达到28.7%，肿瘤缩小≥G2（即＞25%）的患者5年OS率高达50.7%。提示了该研究的ORR与DCR转化为长期生存获益，这正是双免疫检查点疗法长期有效的体现，这样的成果实属难能可贵。该研究是目前首个且唯一报道初治uHCC患者5年生存结果的III期研究，树立了HCC治疗新标准，标志着STRIDE方案可助力uHCC治疗进入长生存时代。本次APASL会议上公布的中国大陆扩展队列和TREMENDOUS研究的OS数据再次为STRIDE方案表现提供力证，为中国uHCC患者的一线治疗选择提供依据。
另外值得注意的是，STRIDE方案整体耐受性良好，且不增加肝脏或出血事件风险13，并且在总体健康状况/生活质量（GHS/QoL）、角色/情绪/社会功能和疾病相关症状方面带来了有临床意义的改善14。因此综合疗效、耐受性、生活质量等多方面的因素，STRIDE方案有助于患者（包括年老体质相对比较弱的患者）高质量长期生存。基于HIMALAYA研究成果，STRIDE方案一线治疗uHCC已获得多部国内外权威指南的推荐7,15,16。
医脉通：随着免疫联合治疗模式在uHCC的治疗中获得成功，在不同的可选的一线联合方案中，您认为如何排兵布阵可为晚期肝癌患者带来更长生存？
樊嘉院士
uHCC的一线治疗模式已从以往的抗血管生成靶向药物为主，逐步转变为以免疫治疗为核心的联合治疗策略。多项临床研究证实，双免疫联合方案（如度伐利尤单抗+Tremelimumab）或免疫联合抗血管生成治疗的疗效显著优于单药靶向治疗，而免疫单药的疗效亦不劣于单用靶向药物。这一治疗格局的转变在国内外权威指南中得到充分体现，《中国临床肿瘤学会（CSCO）肝细胞癌诊疗指南（2024）》《NCCN肝细胞癌临床实践指南》和《APASL肝癌系统治疗指南（2024）》均将上述免疫联合方案列为uHCC一线治疗的I级推荐或优选方案7,15,16。
双免疗法的卓越疗效源于其独特的免疫协同机制，CTLA-4抑制剂通过促进T细胞的增殖和活化，降低Treg功能，主要在免疫启动阶段发挥作用；而PD-1/PD-L1抑制剂则通过维持和放大免疫应答，在效应阶段增强抗肿瘤作用17。这种全程免疫调控的协同效应为双免治疗的优异临床表现奠定了理论基础，并在临床研究中得到了有力验证，HIMALAYA研究中，STRIDE方案不仅将5年OS率提升至对照组的2倍以上，更在获得疾病控制的患者中达到28.7%5，这一显著的"长拖尾效应"凸显了双免联合策略在实现长期生存方面的独特优势。此外，STRIDE方案还表现出快速和深度缓解，至缓解时间仅为2.17个月，ORR为20.1%4，而TREMENDOUS研究中国大陆患者ORR更是高达34%1；同时，STRIDE方案组有更多的患者获得了深度缓解（肿瘤缩小>50%），而更深的缓解与更长的生存期密切相关5。这些发现不仅证实了双免方案在中国人群中的卓越疗效，更提示深度缓解可能作为预测长期生存的重要指标。
鉴于一线治疗对患者长期生存的关键影响，对于以长生存为目标的uHCC患者，应优先考虑双免联合方案。对于治疗后进展的患者，可根据治疗反应、进展模式、肝功能等因素选择后续治疗方案。未来还需开展更多高质量临床研究，优化患者分层，完善全程管理策略，为uHCC患者提供更精准的个体化治疗。
医脉通：您认为未来应如何根据患者的治疗反应和疾病进展来优化治疗策略，特别是免疫疗法的应用？目前双免疗法在uHCC中的作用已经证实，请您为我们展望一下双免疗法在HCC中的未来发展前景？
樊嘉院士
优化免疫治疗策略方面，首先应筛选获益人群，探索有效的疗效预测生物标志物。目前，甲胎蛋白（AFP）、脱-γ-羧基凝血酶原（DCP）、WNT/β-catenin信号通路、CD38+ CD68+巨噬细胞的存在、干扰素-γ信号等均可能有助于免疫方案的疗效预测。有研究发现，接受STRIDE方案治疗的患者中，当AFP或DCP水平在第4周下降超过40%时，约72%的患者有治疗响应18。存在WNT/β-catenin信号失活及高水平CD8+ TILs的患者接受STRIDE方案治疗具有更佳反应率19。然而，单一生物标志物的应用往往存在局限性，未来研究可通过整合影像学、液体活检和肿瘤微环境等，探索更为有效的疗效预测生物标志物。
除此之外，多学科诊疗（MDT）至关重要。对于uHCC患者，应在MDT模式下，汇聚多学科力量，为患者制定规范化、个体化的诊疗方案并及时调整，从而实现最佳疗效。众所周知，根治性治疗是HCC患者实现长期生存的有效治疗手段，对于系统治疗有效、转化为可切除的患者，接受根治性治疗有望获得更佳预后。目前《原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024版）》推荐免疫治疗为基础的联合方案作为转化治疗方案20。凭借快速、深度缓解，STRIDE方案有望实现更多成功转化，为患者带来根治性治疗机会。除了双免研究外，近年来，双免联合靶向、新型双特异性抗体药物的研发等也备受关注。其中，EMERALD-3研究在中期HCC患者中探索了度伐利尤单抗+Tremelimumab±仑伐替尼+TACE的疗效及安全性，PD-1/CTLA-4双抗与PD-1/TIGIT双抗的相关研究也正在晚期肝癌中积极探索，期待这些研究为HCC治疗带来更多可能。未来HCC治疗的发展方向将聚焦于精准化、个体化和多学科协作，通过优化联合治疗策略和探索新型疗法，进一步提升患者的生存获益。
参考文献：（向上滑动阅览）
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编辑：Capps
审校：Robert
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