动脉网第一时间获悉，长春长乘医药科技有限公司（下文简称“长乘医药”）宣布，其首发管线——广谱抗肿瘤前药POC101先后获得国家药品审评中心（CDE）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准的临床试验批件（IND），并于3月26日启动1期临床。
POC101为一款1.1类广谱抗肿瘤新药，适用于肝癌、肺癌（小细胞、非小细胞）、结肠癌、胃癌、胰腺癌等多种实体瘤治疗。临床前数据显示，POC101拥有显著的口服抗肿瘤疗效，且毒副作用小、安全性与耐受度良好。
前药，即前体药物，其本身（体外）没有生物活性或活性很低，需要体内代谢后激活为有效活性物质。长期以来，“前药”概念鲜少为大众所知。实际上，前药是小分子药物中重要的创新路径。截至2022年，FDA已批准178款前药上市，占所有获批小分子药物的9%。
从感染性疾病、心血管疾病到肿瘤化疗，前体药物研发正逐步拓宽适应症范畴、打开具有广泛未满足临床需求的药物市场。与此同时，以长乘医药为代表的国产前药平台及管线研发Biotech，蛰伏多年、潜心研发，即将迈入管线快速推进的新阶段。
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前药是什么？
前药概念的诞生最早可以追溯到20世纪中期。1959年，Harper基于百浪多息在体内代谢为活性磺胺的现象，首次提出“药效潜伏化（drug latentiation）”，奠定了前药设计的思路基础，即通过对生物活性化合物的化学修饰，形成新的化合物，新化合物在生物体内酶的作用下，释放出有活性的母体化合物并发挥药理作用。
基于这一思路，前药设计中，原药与载体一般以共价键连接，进入体内可裂变为原药。此过程可以是简单的酸、碱水解过程，也可以仅为酶催化反应（无载体），因此区分为载体前药与生物前体药物。
一方面，前药的体内转化过程可提升原药的生物利用度、加强靶向性、降低原药毒副作用等，进一步打开商业化前景。如“流感神药”口服奥司他韦研发即来源于吸入制剂扎那米韦。
另一方面，前药技术能够将过往未能成药、难以应用的活性物质转化为可临床应用的药品，如全球首款口服治疗丙肝药物、治愈率接近100%的“神药”索非布韦，其原药（活性物质）在此之前即无法成药。
从剂型创新、路径优化、药效更新的角度切入，前药广泛应用于多种药物分子的创新与改良中。研究显示，FDA批准的178个前药中，35%旨在提高渗透性、24%是为了增加靶向递送、15%为增加药物半衰期、15%为增加溶解性、8%是为了提高生物利用度、7%是减少毒性、6%是增加药物稳定性。
在肿瘤治疗领域，前药主要集中于化疗药物的革新。作为最常见、使用最广泛的肿瘤治疗方法，化疗药物由于水溶性差、靶向性差、多药耐药性、耐受剂量低等局限性，临床应用疗效有限且多伴随严重的不良反应。前药研发恰好针对这几大痛点，包括且不限于：改善药物的亲脂性、增加跨膜渗透能力；改善药物的水溶性；提升药物递送靶向选择性；提高药物安全性、降低不良反应。
从研发视角来看，全新的前药分子可能会改变原药的组织分布、疗效、毒性、生物有效性等关键因素。这要求研发团队具有丰富的药物化学背景和研发经验，充分理解原药及前药的吸收、分布、代谢、排泄等药代动力学性质，从源头出发、优化活化反应及代谢进程，以破除原药临床应用难点。
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吉利德：前药Biotech小而美的成长路径
但长期以来，药化设计难度高、体内转化路径研发有限等问题导致拥有前药技术平台的Biotech有限。全球范围内，吉利德走出了一条以前药起家、“小而美”的成长之路。
从研发型Biotech到如今跻身全球药企排名前二十，吉利德的前药研发攻克了几大关键领域：3款重磅产品索非布韦（Sofosbuvir）、替诺福韦艾拉酚胺（TAF，tenofovir alafenamide）、瑞德西韦（Remdesivir）将全球抗病毒感染类小分子药物带入全新阶段。上市第三年，吉利德丙肝治疗系列药物收入达191亿美元，彻底颠覆了人类丙肝治疗历史。其原研、后授权罗氏的奥司他韦（达菲），通过改善分子极性，将原本难以吸收的原药分子改造为可口服的前药，大幅提升了药物可及性，成就一代流感“神药”。
沿着优化给药机制、提升临床可及性的布局策略，吉利德将其前药平台技术延伸至HIV领域：2001年，其首款HIV药物替诺福韦（Viread）获FDA批准上市；2003年，恩曲他滨（Emtriva）获FDA批准上市；基于这两款分子陆续推出“组合拳”产品，打出“强效、安全、简便”的HIV治疗三拳。直到2024年，吉利德再次推出重磅前药来那帕韦（Lenacapavir），在用于预防女性感染HIV的关键Ⅲ期临床中显示出100%的有效性，惊艳全球。
不难看出，吉利德走通的蜕变路径，是洞悉原药临床应用局限性和瞄准药物空白关键领域的双重竞争力。通过在现有药物基础上进行结构修饰，前药研发相对风险性可控，同时从安全性、给药机制、药效等多切口创新，既能打破临床应用痛点，又将进一步打开已验证疗效原药的市场。
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推出自研前药技术平台，长乘医药首发管线POC101获批中美IND
近年来，中国Biotech也在前药技术领域实现了重大突破。自2017年创立以来，长乘医药专注于前药技术平台的开发，推出具有自主知识产权的前药技术平台GIBP technology，并构建了丰富的First-In-Class和Best-In-Class的药品管线。
长乘医药团队深耕药理学、药物化学等领域多年，积累了丰富的研发经验，2024年已完成POC101的临床前研究及API（GMP/非GMP级）生产、纯化与稳定性研究，并通过药效、毒理等临床前评价。在国内一线CRO泰格医药的协助下，长乘医药实现了无任何发补的中美IND双申报，同步获批临床，将开展I期临床研究。
POC101为一款1.1类广谱抗肿瘤新药，适用于肝癌、肺癌（小细胞、非小细胞）、结肠癌、胃癌、胰腺癌等多种实体瘤治疗。相较于原药，POC101的前药在血液和肠道中均表现出优异的稳定性，可保护原药不被过早代谢。此外，POC101研发了口服剂型，将大幅提升原药可及性，并具备更广泛的适应症、更高的安全性与耐受性、更佳的疗效、更小的副作用。
未来，POC101还拥有潜在与PD-1/PD-L1、免疫肿瘤药物、传统化疗肿瘤药物等的联合使用优势，在实体瘤治疗中展现出巨大潜力。基于临床有效性及用药极度缺乏的细分癌种，POC101有望在后期通过快速通道、绿色通道加速推进临床，早日上市造福临床患者。
首款POC101获批IND背后，是以长乘医药为代表的前药技术国产创新企业的崛起。与此同时，随着技术和团队向平台化发展，前药正从更深层次、更大范围内革新小分子药物，打开创新药市场的想象空间。
以长乘医药GIBP technology为例，该平台可提高原药成药性，并有效改善原药的溶解性、稳定性、生物利用度及靶向性等不利特性。结合团队药物结构设计经验，平台可帮助药企迅速拓展产品管线，缩短研发周期的同时，提高药物研发成功率、降低新药研发风险。由此出发，长乘医药将积极推进与大型药企的研发合作。
回归前药技术创新，长乘医药CMO、资深临床研究科学家宋钦辉博士指出：“前药技术平台不仅需要专注于全新的药物结构设计，更需要关注创新药物在适应症、用药途径、毒副作用等的差异化设计。”究其本质，前药结构设计的创新是为了实现原药应用的临床优效性。
长乘医药创始人、CEO许茗彦表示，放眼市场端，随着更多创新前药通过1类新药路径获批上市，将进一步打开因毒副作用、靶向性低等限制下的药物市场——拓宽已验证药效原药的适用人群、将过往未成药的活性药物成分“用起来”，让临床患者端的应用需求实实在在地反哺到创新药物研发之中。希望POC101能尽早上市，造福于千千万万癌症病人及其家庭。
*封面图片来源：123rf
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