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肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）作为最致命的恶性肿瘤之一，其五年生存率仅为18%左右。一旦一线（手术、靶向药物）和二线治疗（如免疫检查点抑制剂）失败，晚期患者生存期往往会急剧缩短。近年来，肿瘤免疫疗法取得了令人瞩目的进展，但耐药性问题导致二线治疗后缺乏有效的治疗手段，因此肝细胞癌的临床治疗亟需突破性方案。
如今，溶瘤病毒疗法因为独特的双重作用机制而受到关注。这类疗法可选择性感染、裂解肿瘤细胞而不损伤正常细胞，与此同时激活全身抗肿瘤免疫，因此成为抗癌界的又一个潜力“明星”。
在近期上线的新一期《自然》期刊上，浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授团队与合作团队报告了首个整合了多种免疫调节因子的新型溶瘤病毒——VG161的1期临床试验结果。VG161在对肝细胞癌的治疗中展现出良好的安全性并取得突破性的疗效，有望成为难治性肝细胞癌的三线治疗选择。浙江大学官方报道指出，VG161也是全球首个第三代溶瘤病毒。
VG161的设计，源自对1型单纯疱疹病毒（HSV-1）的改造。在HSV-1的基础上，研究团队插入了4个关键的免疫调节元件：IL-12、IL-15、IL-15受体α（IL-15Rα）和PD-1-PD-L1阻断融合蛋白。
其中，IL-12与IL-15的协同表达可激活CD8 + T细胞和自然杀伤（NK）细胞，增强机体的获得性免疫和固有免疫反应；IL-15Rα的共表达能延长IL-15的半衰期，增强其效应；而PD-L1阻断剂则通过降低肿瘤微环境的免疫抑制状态增强抗肿瘤反应，形成了“免疫双保险”。临床前研究证实，这一系列改造显著增加肿瘤内CD8+ T细胞和NK细胞浸润，实现了免疫微环境的重塑。
此外，研究团队还对HSV-1的病毒骨架进行了改造，例如通过敲除神经毒性基因进一步增强溶瘤病毒对肿瘤细胞的安全性和选择性。
▲VG161的基因改造示意图（图片来源：DOI: 10.3390/biomedicines8110484）
在这项研究中，研究团队报告了VG161治疗复发难治性晚期肝癌患者的1期多中心临床试验结果。这项研究纳入了44名经确诊的晚期肝癌患者，研究团队对患者采用瘤内注射治疗，中位随访时间为7个月。
安全性分析显示，VG161有着良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性或治疗相关死亡。此外值得注意的是，临床上大多数肝癌都由慢性乙肝发展而来，因此大量患者需要长期口服抗乙肝病毒药物，例如此次试验的受试者中也有68%长期服用抗乙肝病毒药物。临床试验证实，抗乙肝病毒药物的联合使用并未影响VG161的疗效。
接下来，研究团队对34名可评估的受试者进行了疗效评估。在这34名患者中，有6人实现了部分缓解、16人为疾病稳定，客观缓解率和疾病控制率分别为17.65%（95% CI, 6.76–34.53）和64.71%（95% CI, 46.49–80.25）。
生存期分析显示，34名患者的中位无进展生存期（PFS）为2.8个月（95% CI, 1.85–3.95），中位总生存期（OS）为9.40个月（95% CI, 0.47–18.33）。亚组分析结果显示：
在入组前接受超过3个月免疫检查点抑制剂治疗的亚组患者，生存期得到显著延长，他们的中位PFS和中位OS分别为3.6个月和17.30个月。
另一方面，VG161治疗后继续接受系统性治疗（PST）的患者生存期也有所延长，中位OS为20.10个月。
基于这些数据，研究团队提出了肝癌治疗的全新流程，即接受免疫疗法→VG161治疗→系统性治疗，这样的组合有望最大程度发挥VG161的治疗效果。
▲溶瘤病毒示意图（图片来源：药明康德内容团队）
值得注意的是，研究团队发现，先前对免疫疗法敏感但此后耐药的患者，在接受VG161治疗后显示出更强的疗效，这提示溶瘤病毒可能重启了失效的免疫应答。此外，基于对受试者基因表达模式的分析，研究团队还开发出了一种基于基因表达差异来预测疗效的模型，能够成功识别出可能从VG161治疗中获益的患者，并预测总生存期延长。
综上，该研究开发的新一代溶瘤病毒疗法在肝癌治疗中展现出了巨大潜力，VG161的出现也为克服肿瘤耐药性、在同时患有乙肝的人群中实现安全治疗开辟了全新路径。
参考资料：
[1] Shen, Y., Bai, X., Zhang, Q. et al. Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08717-5
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