中标项目解读 — 肿瘤、巨噬细胞极化、免疫逃逸

要说国自然哪个方向热门？— 非「免疫」莫属。我们看到每年医学部中标的免疫项目均有 1000 项左右，占到了所有项目数的 10%，可谓科研大户。免疫学成为国家自然科学基金（国自然）中的热门研究方向，原因多方面。

01 免疫学涉及的疾病范围极广

几乎所有的疾病，包括感染性疾病、自身免疫病、甚至癌症，都与免疫系统的功能紊乱或调节失衡有关。例如，艾滋病毒攻击人体的免疫系统，特别是 CD4+ T 细胞，导致免疫功能严重衰退；类风湿关节炎则是免疫系统错误地攻击自身组织，引发慢性炎症和关节损伤。癌症免疫治疗的兴起也表明，激活或调节免疫系统对抗肿瘤细胞已成为治疗癌症的有效策略。

02 免疫系统的复杂性和多样性

免疫系统由众多细胞和分子组成，其相互作用极为复杂。这包括淋巴细胞（如 T 细胞、B 细胞）、吞噬细胞、免疫调节分子（如细胞因子）等。这些细胞和分子在不同疾病和生理状态下的作用机制是免疫学研究的重要内容。例如，T 细胞的激活和抑制机制在癌症免疫治疗中至关重要，而 B 细胞产生的抗体则是疫苗研究的核心。

以下是此方向 2023 中标的标题：

接下来我们分析具体的调控机制，这些中标项目的假说的特征，如何在这个方向上创新？

1 肿瘤相关巨噬细胞来源的左旋肉碱通过 CPT1A/c-Myc 环路促进肺癌干细胞铁死亡抵抗及免疫逃逸的机制研究及干预策略

项目揭秘：在此研究中，肿瘤相关巨噬细胞产生的左旋肉碱通过激活 CPT1A（脂肪酸氧化酶）和 c-Myc（著名癌基因）来增强肺癌干细胞的铁死亡抵抗能力和免疫逃逸。铁死亡是一种特定类型的细胞死亡，涉及铁代谢的失调。左旋肉碱作为一种代谢分子，其在肿瘤微环境中的角色包括调节肿瘤细胞的能量代谢和生存机制，尤其是通过铁代谢的改变。该研究还探讨了针对这一代谢通路的潜在干预策略，以期提高肺癌治疗的效果。

2 组蛋白乳酸化修饰通过 BCL9 调控巨噬细胞极化介导 HBV 相关肝细胞癌免疫逃逸的机制研究

项目揭秘：该项目研究了组蛋白乳酸化修饰如何通过 BCL9（涉及 Wnt 信号通路的蛋白质）调节巨噬细胞极化，并因此影响 HBV（乙型肝炎病毒）相关肝细胞癌的免疫逃逸。组蛋白乳酸化是一种表观遗传修饰，能改变基因表达。BCL9 的调控影响巨噬细胞从抗炎的 M2 型向促炎的 M1 型的转变，这种转变在肿瘤免疫逃逸中起到关键作用。

3 内质网应激诱导的组蛋白乳酸化修饰 METTL3 促进肿瘤相关巨噬细胞过表达 PVR 介导胃癌免疫逃逸的分子机制

项目揭秘：该研究揭示了内质网应激导致组蛋白乳酸化，进而通过 METTL3 的活化来促进肿瘤相关巨噬细胞过表达 PVR。这种过表达使巨噬细胞在胃癌微环境中促进肿瘤细胞的免疫逃逸。METTL3 作为一个甲基转移酶，通过影响 RNA 的甲基化状态来调节 PVR 表达，进而影响巨噬细胞的功能和它们与肿瘤细胞的相互作用。

4 PSMD4 通过调控长链脂肪酸诱导肿瘤相关巨噬细胞极化促进肝癌免疫逃逸的作用及其机制研究

项目揭秘：PSMD4（蛋白酶体亚单位 D4）的作用在于调节长链脂肪酸，这影响巨噬细胞的极化状态。巨噬细胞极化是指巨噬细胞根据微环境信号转变为不同的活化状态，如抗炎的 M2 型和促炎的 M1 型。M2 型巨噬细胞通常与肿瘤生长和免疫逃逸相关。PSMD4 通过调节脂肪酸代谢，影响巨噬细胞极化，从而促进肝癌细胞逃避免疫系统的监视。

5 脂肪酸转运蛋白 FATP5 缺失介导的脂代谢重编程通过驯化肿瘤相关巨噬细胞促进肝癌免疫逃逸和恶性进展的机制研究

项目揭秘：FATP5（脂肪酸转运蛋白 5）在调节细胞内的脂肪酸运输和代谢中发挥作用。FATP5 的缺失导致巨噬细胞的脂代谢重编程，这种代谢改变使巨噬细胞更易被肿瘤细胞「驯化」，即使其功能更倾向于支持肿瘤生长。这种驯化过程是肝癌免疫逃逸和恶性进展的关键因素。

6 微环境 apCAFs 诱导脂相关巨噬细胞膜软化介导 EGFR 突变肺腺癌免疫逃逸的机制研究

项目揭秘：apCAFs（活化的癌相关成纤维细胞）在肿瘤微环境中通过分泌因子影响周围细胞。这些因子可导致巨噬细胞膜软化，影响其功能和与肿瘤细胞的相互作用。EGFR（表皮生长因子受体）是在许多肿瘤类型中发现的关键信号分子，其突变形式常与癌症的进展有关。apCAFs 诱导的巨噬细胞膜改变影响 EGFR 突变肺腺癌细胞的免疫逃逸。

7 ANKRD22 通过 cGAS/STING/IFN-I 信号通路调控巨噬细胞极化促进三阴性乳腺癌免疫逃逸的机制研究

项目揭秘：ANKRD22 通过影响 cGAS/STING/IFN-I 信号通路，它调控巨噬细胞的极化。cGAS/STING 通路是细胞内识别 DNA 病原体的关键机制，而 IFN-I（干扰素-I）是一组调节免疫反应的重要细胞因子。ANKRD22 的调控导致巨噬细胞更倾向于促进肿瘤生长的 M2 型极化，从而在三阴性乳腺癌中促进免疫逃逸。

8 JOSD2 调控巨噬细胞 cGAS 通路促进结直肠癌免疫逃逸的作用机制研究

项目揭秘：JOSD2 在调节巨噬细胞中的 cGAS 通路中扮演重要角色，影响结直肠癌的免疫逃逸。cGAS 通路在细胞内的 DNA 检测中起着关键作用，对于激活抗病毒和抗肿瘤的免疫反应至关重要。JOSD2 的调控使巨噬细胞的功能偏向于支持肿瘤细胞，而不是攻击它们，从而有助于结直肠癌的发展和免疫逃逸。

9 SRGN 经 CD44/TEAD1 轴调控肿瘤相关巨噬细胞浸润促进胆囊癌免疫逃逸的机制研究

项目揭秘：SRGN（硫酸化蛋白）在调控巨噬细胞浸润和胆囊癌免疫逃逸中发挥关键作用。它通过 CD44/TEAD1 轴进行作用。CD44 是一种细胞表面分子，通常与细胞黏附、迁移和肿瘤发展有关。TEAD1 是一种转录因子，调控多种细胞功能，包括细胞增殖和分化。SRGN 通过影响这两个分子的活性，调节巨噬细胞的行为，特别是它们在肿瘤微环境中的浸润能力，从而促进胆囊癌的免疫逃逸。

2024 年度国自然医学部 50 大科研热点中标数统计如下：