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编者按：Laurie Glimcher博士是一位杰出的免疫学家，因其在癌症领域的卓越贡献而享誉全球。2016至2024年期间，她曾出任丹娜-法伯癌症研究所总裁兼首席执行官，成为这家顶尖癌症研究机构历史上首位女性掌门人。
在备受关注的2025年药明康德全球论坛期间，Glimcher博士亲临现场，在闭门午餐会上分享了她眼中关于癌症治疗的进展、面临的挑战以及未来的方向。值此世界癌症日（2月4日）到来之际，我们也将在这篇文章中和各位读者分享这位癌症研究先驱的深刻洞察。
Laurie Glimcher博士：我很高兴能够受邀谈论癌症。如大家所知，肿瘤学正处于一个令人振奋的时代。如今，我们有了更多治疗患者的选择，许多癌症患者的预后已获得巨大的改善，这在二十年前甚至十年前都还是难以想象的。
举例来说，我母亲是一名肺癌患者。她是在2008年确诊的，当时我们能做的并不多。和很多III期或是IV期患者那样，她在15个月后离世。如今，癌症患者的处境则截然不同。总结来看，我认为有六个关键的原因：第一是精准医疗；第二是免疫疗法；第三是恶性血液肿瘤上的突破；第四是早期检测，这可能也是最重要的一点；第五是人工智能的协助，我们在丹娜-法伯也做了许多相关工作；第六是关注癌症不平等（cancer disparities），以及更好地预防癌症。
我要衷心感谢学术界、医药公司和生物科技公司的不懈努力，使许多小分子药物以及单克隆抗体等生物制品相继问世，这些疗法令人振奋。此外，正如大家所知，过去十年中，嵌合抗原受体（CAR）-T细胞、CAR-巨噬细胞（CAR-M）、CAR-自然杀伤细胞（CAR-NK）疗法、抗体偶联药物（ADC）以及靶向蛋白降解嵌合体（PROTACs）等新分子类型也陆续涌现，造福患者。
过去二十年间取得的突破令人赞叹。试想一下，二十年前我们是如何治疗癌症的？那时我们首先寻找基因突变，开发相应药物。EGFR和相关的疗法便是极佳的例子。 随后，我们终于弄清楚了如何激活免疫系统。 一百多年前，一位医生注意到，患者发生感染时，有时肿瘤竟会消退，他由此提出人体内必定存在某种机制，在激活之后可以消灭肿瘤。
免疫系统既包括适应性免疫，也包括先天性免疫。适应性免疫主要由T细胞和B细胞介导，如今我们已经了解如何驱动T细胞和B细胞。而先天免疫同样不可或缺，先天免疫系统中的树突状细胞和自然杀伤细胞已证实在改变癌症进程中起到关键作用，我们也需在先天免疫机制的研究和应用上投入更多精力。
我还想指出，癌症不仅仅由特定基因的不良突变引起，表观遗传学也扮演着重要角色，我们对此同样必须进行深入研究。众所周知，人类基因组中约98%的区域是非编码区，其中包含了许多对癌症具有特异性调控作用的重要因子。因此，我们应重点关注这些调控区域及其在癌症发生过程中的作用。它们蕴含着大量与癌症相关的信息。 部分癌细胞之所以对治疗产生抗性，往往并非源于基因损伤或突变，而是由于这些非编码区域及其他表观遗传过程的变异引起的细胞状态的改变。
同时，我还要指出，在挽救乳腺癌患者生命方面，我们已经取得了巨大进展。事实上，过去几十年的成效十分显著：从1989年到2022年，由于早期检测的推广，美国乳腺癌女性的死亡率下降了44%。此外，自20世纪90年代初的峰值以来，肺癌的死亡率已下降了大约30%，这归功于疗法的进步、早期检测以及吸烟率降低等多种因素。
然而，一个令人担忧的现象也日益显现：癌症发病率正不断攀升，仅2024年美国就有超过两百万例新发癌症，全球病例更是达到一千八百万。从某种程度上，这是因为人们越来越高寿，罹癌风险也在增加，但最令我震惊的是，年轻的癌症患者正越来越多。
▲Laurie Glimcher博士在2019年药明康德全球论坛上分享洞见
我们在丹娜-法伯专门设立了针对年轻人的结直肠癌中心（Young-Onset Colorectal Cancer Center）。 我们观察到有大量看似健康的年轻男女前来就诊，他们的饮食正常、经常锻炼，然而却罹患III期或IV期的结直肠癌，大部分人会因此去世，这真是令人痛心。 同样的情况也出现在肺癌中，尤其是不吸烟的女性中——越来越多的人被确诊为IV期肺癌。 为何会出现这种现象？ 是环境因素？ 饮食问题？ 微塑料（microplastics）？ 还是微生物群（microbiome）？ 或者是新陈代谢的问题？ 目前尚无定论。
丹娜-法伯的一大优势在于，我们的团队一半是科学家，另一半则是杰出的临床医生。我们必须尽快弄清这些问题，因为这一趋势只会愈演愈烈。每次与这些患者交流时，我的心都被深深触动。我尤记得一位只有25岁的年轻人，因转移性乳腺癌承受了巨大的痛苦，那份悲痛让人难以释怀，这类例子不断发生。 我们需要尽早、非常早地检测出癌症，在癌症扩散之前发现它，这正是我们以及其他研究人员正在努力的目标。 要如何实现这一目标呢？
这里有一些有趣的发现，其中 之一就是所谓的克隆性造血（clonal hematopoiesis）。 这一概念来自丹娜-法伯的Benjamin Ebert博士。 他发现随着年龄增长，大约有5%的人体内会出现这些微小的细胞克隆。 虽然大多数情况下它们不会引起明显问题，但对于部分人来说，这些克隆可能会诱发白血病或引起心脏疾病。 这一发现吸引了众多研究人员的关注。
为了应对这一挑战，我们成立了早期检测与干预中心（Centers for Early Detection and Interception），力图在癌症处于I期时即进行发现和干预。I期癌症是有治愈希望的，但现阶段仅有25%的癌症患者在I期阶段确诊，大多数患者就诊时已处于II期，甚至是III或IV期。我们必须努力寻找能够早期检测出那些更易罹患癌症的人群的方法。
▲Laurie Glimcher博士在2021年药明康德健康产业论坛当中分享洞见
我们十分关注的另一个领域是癌症疫苗。Catherine Wu博士是该领域的先驱，其团队取得的成果令人瞩目。她的团队是开发个体化癌症疫苗的先行者，目前主要针对黑色素瘤患者，尤其是那些处于IV期且无法接受其他治疗方案的患者。他们会切下患者肿瘤，识别肿瘤表面的特异性抗原，最终依据这些抗原制备出个体化的癌症疫苗疗法。大约八年前，她的团队为八名濒临死亡的晚期黑色素瘤患者接种了癌症疫苗，如今这八人中仍然有六人存活。这一成果不仅在学术界引起反响，对产业界也具有重大意义。
在丹娜-法伯，我们还在研发针对“不可成药”蛋白的降解技术，例如PROTAC。目前已有几家公司专注于这一领域，其前景十分广阔。试想一下，我们大约只有一千种现有药物可用，而人体基因超过两万个，还有许多药物无法通过传统化学手段开发。
丹娜-法伯的两位科学家与耶鲁大学的一位研究人员针对传统上被认为“不可成药”的蛋白质，启动了利用PROTAC降解致病蛋白的研究项目，并已取得显著成果。目前，我们与Deerfield Management等公司展开合作，致力于推动这一具有巨大潜力的技术。该技术能够靶向许多传统方法难以覆盖的蛋白质，有望为患者带来全新的治疗方案。
丹娜-法伯每年开展约1100项临床试验，这使我对目前取得的进展充满信心。过去二十年，我们取得了令人难以置信的积极成果，彻底改变了癌症患者的治疗方式。 同时，我们仍需重点关注那些目前难于治疗的棘手癌症，例如胰腺癌和胶质母细胞瘤，相关研究人员正不断致力于这些难治癌症的攻克。
如果你问我对生物医药领域最大的愿望是什么，我认为我们始终应将患者置于所有努力的核心，这正是丹娜-法伯一直秉持的理念。我们需要让患者继续成为我们的北极星，特别是那些历史上被边缘化，或是治疗资源不足的群体。让我们不断发现新科学，探索新疗法，为所有依赖我们的患者带来切实的答案和希望。谢谢。
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