近年来，随着生活方式和饮食结构的改变，血脂异常发生率逐渐上升，成为全球范围内一个亟待解决的公共健康问题。新型降脂药物的研发和应用为血脂异常管理提供了新的选择。这些新型药物不仅针对传统的降脂机制，也引入了创新的作用机制，显示出良好的疗效和安全性。近期，在2024年美国心脏协会科学年会（2024 AHA）上，“FS.01：脂质风险管控新方法”和“FS.04：备受关注的血管相关转归”专场中，共有5项新型降脂药相关研究进展公布。本文将研究主要内容进行整理，以飨读者。
研究要点抢先看：
①LIBerate-OLE试验显示，在最大耐受他汀类药物和其他口服降脂药物治疗的基础上，Lerodalcibep可显著且持续降低心血管疾病（CVD）患者或CVD极高/高风险患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，并且没有减弱迹象。此外，Lerodalcibep可有效降低载脂蛋白B（ApoB）和脂蛋白(a) [Lp(a)]的水平，且安全性、耐受性良好。
②在LIBerate-HeFH_OLE试验中，Lerodalcibep显著且持续地降低了杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者的LDL-C水平和其他致动脉粥样硬化脂质水平，且疗效没有衰减，耐受性和安全性良好。
③PALISADE试验显示，Plozasiran可显著降低持续性乳糜微粒血症患者的甘油三酯（TG）水平和急性胰腺炎（AP）发病率，无论遗传状态如何。
④YELLOW III研究显示，在稳定性冠状动脉疾病（CAD）患者中，依洛尤单抗治疗后斑块形态的有益变化与抑制炎症、减轻氧化应激和恢复线粒体功能有关。
⑤CLEAR Outcomes试验显示，Bempedoic Acid可显著降低他汀类药物不耐受的外周动脉疾病患者的主要肢体不良事件（MALE）风险，并且在考虑总事件数（包括复发事件）时，其益处可能更为显著。
一、LIBerate-OLE试验：Lerodalcibep在72周开放标签扩展试验中对1468名CVD高危患者的长期疗效
第三代长效PCSK9抑制剂——Lerodalcibep是针对PCSK9的融合蛋白，由PCSK9结合域和人血清白蛋白（HSA）结合域构成。Lerodalcibep能够与PCSK9结合，阻断PCSK9与低密度脂蛋白（LDL）受体结合，增强LDL-C清除，从而降低循环LDL-C水平。Lerodalcibep以低剂量（1.2 mL）每月皮下注射一次的方式给药，分子量小（77kDa），血浆半衰期12-15天。LIBerate-OLE研究是一项开放标签的扩展试验，旨在评估Lerodalcibep在1468名患有CVD或CVD风险极高/高的患者中的长期疗效。
研究设计
研究在11个国家和地区的76个临床中心进行，共有1486名受试者参与。符合条件的受试者将立即接受300mg的Lerodalcibep皮下注射，随后每月在诊所接受注射。主要疗效终点是OLE治疗48周和72周后LDL-C的降低百分比和绝对降低。
研究设计
研究结果
在72周治疗期间，与基线相比，患者LDL-C降幅维持60%以上（P＜0.001），且没有出现效果减弱的迹象。在治疗72周后，超过90%的患者实现了LDL-C较基线降低50%以上，并达到了当前推荐的LDL-C目标值（＜55mg/dL）。此外，Lerodalcibep显著降低了平均载脂蛋白B（ApoB）和中位脂蛋白(A)[Lp(a)]水平，且在所有亚组中均显示出良好的疗效。
LDL-C、ApoB、Lp(a)等较基线变化
不同患者亚群达成目标LDL-C水平的比例
在安全性方面，Lerodalcibep显示出良好的耐受性，＜1%的患者出现轻度或中度注射部位反应与剂量相关，＜2%的患者因副作用而终止试验。这些结果支持了该药物作为每月一次的长期治疗方案，适用于无法通过标准口服降脂疗法达到LDL-C目标的CVD患者或高风险人群。
研究结论
Lerodalcibep在最大耐受他汀类药物和其他口服降脂药物治疗的基础上，显著且持续降低了CVD患者或CVD极高/高风险患者的LDL-C水平，并且没有减弱迹象。此外，Lerodalcibep可有效降低ApoB和Lp(a)的水平，且安全性、耐受性良好，有长期管理CVD患者或CVD极高/高风险患者的潜力。
二、LIBerate-HeFH_OLE试验——Lerodalcibep对703名杂合子家族性高胆固醇血症受试者的疗效和安全性
在5项Lerodalcibep相关3期临床试验中，共包括800名HeFH患者，其中703名（88%）完成了各项试验的最后一次随访，并继续进行为期72周的开放标签扩展（OLE）试验。所有患者在OLE中每月接受300mg的Lerodalcibep治疗，其中超过60%的患者接受Lerodalcibep治疗2年。本研究的主要目的是评估Lerodalcibep治疗48周和72周后的长期安全性、耐受性和疗效。
研究方法
在703名HeFH受试者中，448名（64%）在基础试验中接受了12-52周的Lerodalcibep治疗，255名（36%）接受了安慰剂或其他PCSK9定向治疗。在OLE中，所有患者在完成最后一次基础研究随访后立即或在28天内接受Lerodalcibep，然后每月一次。主要疗效终点是OLE研究48周和72周后LDL-C降低水平。
研究结果
在703名HeFH成人患者中，平均年龄为53.8岁（18-80岁），47.1%为女性，87.8%为白人。平均LDL-C降低49.8%，从基线的144.9 mg/dL降至第48周的71.7 mg/dL，绝对变化为-72.3 mg/dL。在72周时，HeFH患者的平均LDL-C水平稳定在72.8 mg/dL。超过80%的HeFH患者在72周内LDL-C水平降低≥50%，超过70%的患者达到了高ASCVD风险患者的推荐LDL-C目标值。同时，HeFH患者的平均ApoB降低36%，中位Lp(a)降低25%。在安全性方面，2.3%的患者出现轻度注射部位反应，未发现新的安全性问题。
HeFH患者的LDL-C水平变化
研究结论
本研究显示，Lerodalcibep显著且持续降低了HeFH患者的LDL-C水平和其他致动脉粥样硬化脂质水平，且疗效没有衰减，耐受性和安全性良好。这些结果支持长期每月使用lerodalcibep治疗无法达到LDL-C目标的HeFH患者。该药只需要每年用药12剂，可居家用药，同时能大幅降低LDL-C水平，且耐受性和安全性良好，这为需要终身治疗的 HeFH 患者提高长期治疗依从性带来了可能。
三、PALISADE试验：一项评估Plozasiran对急性胰腺炎高危遗传或临床定义的家族性乳糜微粒血症综合征成年人的疗效和安全性的3期研究
家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）是一种罕见的难治性疾病，伴有持续的乳糜微粒血症和AP风险增加。FCS可以通过临床或基因诊断。Plozasiran是一种小干扰RNA（siRNA）药物，可降低肝脏中载脂蛋白C-III（APoC3）的产生，从而降低循环中的TG水平。
研究方法
PALISADE是一项多中心、双盲、安慰剂对照3期试验，包括75名患有遗传或临床定义的FCS的成人患者，这些患者尽管了接受标准护理，但仍患有持续的乳糜微粒血症。受试者被随机分配到每季度服用一次Plozasiran（25或50 mg SC）或安慰剂，为期12个月。先前报道的主要终点和关键次要终点是第10个月和第12个月TG和APOC3的中位数变化以及AP的发病率。本研究报告的其他次要和探索性终点包括非HDL-C、HDL-C、LDL-C、残余胆固醇和APoB的变化。本研究报告了25mg剂量的数据（相当于50mg，已提前获得监管批准）。
研究结果
在第10个月，接受Plozasiran 25mg的患者中位TG水平较基线降低了80%，并降低了AP发病率（OR 0.17，95%CI 0.03-0.94，P=0.03）。其他所有关键次要终点都显示出对plozasiran的显著反应。此外，在临床25mg剂量下，安慰剂调整的非HDL-C降低了47%，残余胆固醇降低了65%，总胆固醇降低了40%。HDL-C增加了71%（P＜0.001）。LDL-C从基线平均值24mg/dL增加到第10个月时的49mg/dL（P＜0.05）；APoB水平无变化。
59%的受试者者在编码调节脂蛋白脂酶活性蛋白质的5个基因遗传证实FCS具有双等位基因或双基因致病性变体。其余41%的受试者患有基于持续乳糜微粒血症和其他诊断特征的临床FCS。在基因确认的FCS和临床定义的FCS之间没有观察到治疗反应的差异。两组治疗相关不良事件的发生比例相似。与安慰剂组相比，Plozasiran组的严重不良事件发生较少。
研究结论
Plozasiran显著降低了持续性乳糜微粒血症患者的TG水平和AP发病率，无论遗传状态如何。正在研究Plozasiran对乳糜微粒血症相关胰腺炎的影响，并将其作为降低轻度至中度高甘油三酯血症ASCVD风险的潜在疗法。
四、YELLOW III研究：基于冠状动脉斑块特征的最大耐受剂量他汀类药物治疗基础上加用依洛尤单抗转录组学特征和预测因素
据报道，在接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的患者中，增加PCSK9抑制剂治疗26周，导致光学相干断层成像（OCT）验证的最小纤维帽厚度（FCT）显著增加，近红外光谱（NIRS）最大脂质核心负荷减少超过4mm（LCBI4），表明斑块稳定。除了表型特征外，YELLOW III还评估了外周血单核细胞（PBMC）中基因表达的变化，这些变化与基于成像的形态斑块稳定有关，这是对依洛尤单抗联合他汀类药物治疗的反应。
研究方法
研究纳入了137名CAD患者，计划进行选择性冠状动脉造影。除了罪犯病变外，影像还显示了30%-50%的非梗阻性病变，伴有OCT定义的富含脂质的斑块。除了最大耐受剂量他汀类药物治疗外，所有患者还接受了140mg 依洛尤单抗治疗26周。在基线和随访时分离PBMC，通过使用批量RNA测序靶向每个样本50M的读数来评估其转录组谱。104名患者在两个时间点都有成像和转录组数据。机器学习模型用于预测有益成像反应的基线转录组特征。
研究结果
在随访期间，研究者发现922个转录本上调，571个转录本下调。尽管调节免疫细胞粘附、募集和通讯的多种典型途径下调，但在加入最大耐受剂量他汀类药物治疗26周后，与线粒体功能、细胞存活和蛋白质合成相关的途径上调。
在110名患者中，88名（80%）患者的FCT（FCT反应者）增加，而86名（78%）患者的LCBI4（LCBI反应者）显著降低。具有38个FCT基因和71个LCBI4基因的弹性网络模型能够使用基线基因以高精度预测患者的反应，AUC=0.97和0.90。基线时的转录组学特征包括与上调的白细胞介素-10信号传导和巨噬细胞替代激活（IL1R2）、伤口愈合（COL4A2、MMP9、IL1R2）和中性粒细胞脱颗粒（ABCA13、MMP9和SLPI）相关的基因。
研究结论
在稳定性CAD患者中，依洛尤单抗治疗后斑块形态的有益变化与抑制炎症、减轻氧化应激和恢复线粒体功能有关。有益反应的转录组学特征将促进治疗CAD的个性化疗法的发展。
五、CLEAR Outcomes试验：Bempedoic Acid对他汀类药物不耐受的外周动脉疾病患者肢体转归的影响
CLEAR Outcomes试验旨在评估Bempedoic Acid在降低MALE和心血管事件风险方面的效果。Bempedoic Acid是一种新型降胆固醇药物，既往研究已经证实其在一级和二级预防患者中能够降低主要心血管不良事件（MACE）的发生风险。
研究设计
本研究纳入了13970名患者，并将其随机分配接受Bempedoic Acid 180mg或安慰剂治疗。基线时，研究者报告了患者的外周动脉疾病（PAD）临床病史。两位盲法的血管医学专家独立裁定所有与肢体结局相关的不良事件，包括恶化的PAD症状导致血运重建、慢性肢体威胁性缺血和急性肢体缺血事件。试验结果评估为首次事件的时间以及总事件（包括复发事件）。
研究结果
研究显示，在中位41.1个月的随访期间，安慰剂组PAD患者的首次和总MALE事件的发生率分别为8.3%和13.7%。接受Bempedoic Acid治疗患者的首次MALE风险降低了36%（HR 0.64, 95% CI 0.44-0.93），绝对风险降低（ARR）为2.5%，需要治疗的患者数（NNT）为40。同时，Bempedoic Acid组患者的总MALE风险降低45%（RR 0.55，95% CI 0.35-0.85）。这些获益在总体人群中以及MACE和MALE的复合终点中均得到了一致的结果。
尽管尚未详细说明Bempedoic Acid的安全性和耐受性数据，但研究结论强调了其在降低PAD患者MALE风险方面的显著效果。此外，研究还支持早期使用具有MALE益处的疗法，包括Bempedoic Acid，以优化PAD患者的治疗结果。
研究结论
Bempedoic Acid显著降低了MALE的风险，并且在考虑总事件数（包括复发事件）时，其益处可能更为显著。这些研究结果支持PAD患者降LDL-C治疗的重要性。此外，这些发现还支持在PAD治疗中早期采用已证明对MALE有益的治疗方法，以优化治疗结局。
信源：
1.AHA2024官网
2.Monthly PCSK9 inhibitor shows ‘robust’ long-term LDL lowering for high-risk CVD. Healio. November 17, 2024
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