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父母的无知害了孩子
撰文|小可真
冠心病是目前全球患病率、致残率和致死率最高的疾病之一，该疾病多发生于中老年人，但目前已有年轻化的趋势，可您见过9岁儿童得这个病吗？让我们来看下面这个病例[1
场景一：学校
晓冉今年9岁了，早年从国外跟随父母来到本地定居，目前是一名性格活泼的三年级的学生。前段时间晓冉总会在上体育课时出现胸闷、胸痛症状，休息一会儿就能好，老师开始觉得是不是运动强度太大造成的，就让晓冉多休息。可最近这种症状发作越来越频繁，有时快走两步都会出现这种症状。于是老师联系了她的父母，建议带着孩子去医院看看。
场景二：医院
一脸茫然的父母带着晓冉来到儿童医院，孩子到底是什么病？该挂哪个科呢？经过询问导诊，先挂了普通内科号。接诊医生听过晓冉的描述皱起来眉头，尽管他感觉这种症状与心绞痛极为相似，可这年纪怎么可能呢？在医生听诊完发现心脏杂音后，建议晓冉去心脏病门诊就诊。一听是可能是心脏病，父母犯了难，但预约的专家号还有几天，无奈先回家等着。
可是，这几天晓冉的症状发作更加频繁，程度也愈发严重，父母立马带着她去急诊就诊。晓冉既往没有基础疾病，父母也否认心血管病家族史。急诊科医生也听到了右侧第二肋间的杂音，心电图有缺血表现。
图1入院心电图：窦性心律，V3-V6导联ST段压低0.05mv
化验回报：肌钙蛋白2.1ng/mL↑，总胆固醇（TC）802mg/dL（20.8mmol/L）↑↑，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）731 mg/dL（18.9mmol/L）↑↑，甘油三酯（TG）123 mg/dL（1.4mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）46 mg/dL（1.2mmol/L）。
心脏彩超提示左室基底段运动减低，左室射血分数（LVEF）正常，主动脉瓣叶增厚，主动脉瓣上狭窄（SVAS）和主动脉瓣轻度反流，左主干开口轻度狭窄，流速增快。
图2入院心脏彩超
虽然晓冉还是个孩子，但鉴于临床症状、心电图、心脏彩超及心肌损伤标志物，考虑急性冠脉综合征（ACS）。在争得父母同意后，晓冉于第二天接受了冠脉造影检查，造影显示左主干开口重度狭窄，前降支和回旋支走行正常、无狭窄，右冠开口闭塞。
图3非选择性冠脉造影检查
随后医生对晓冉父母的情况进行询问，此时父母神清略显紧张，低声回答说他们是堂兄妹，属于近亲结婚。晓冉的母亲患有高脂血症，奶奶在40岁时出现心脏骤停，但父亲血脂情况不详。
医生结合这一线索和晓冉的临床表现，推测晓冉患有家族性高胆固醇血症（FH），随后进行了基因检测，证实了纯合家族性高胆固醇血症（HoFH）的诊断，分子遗传学检测显示低密度脂蛋白受体（LDLR）中有2个致病变异。级联筛查证实了父母双方均为杂合FH（HeFH），LDLR中有1个致病变异。脂质筛查显示父亲和母亲的LDL-C分别为395mg/dL（10.2mmol/L）和185mg/dL（4.8mmol/L）。
随后，晓冉立即接受他汀类药物、阿司匹林和肝素治疗，随后紧急接受了脂质分离术。3天后，晓冉又接受了外科手术，术中发现包括升主动脉和主动脉根部严重动脉粥样硬化，导致严重SVAS和主动脉瓣叶增厚，右冠自起始段1mm闭塞，左主干严重狭窄，起源处有狭窄后扩张和动脉粥样硬化，在左前降支和回旋支起源处可见柔软的动脉粥样硬化斑块。
最终她接受了Ross手术（可以简单理解为用患者自身的肺动脉瓣来置换病变的主动脉瓣）、左主干冠状动脉增强术和右冠状动脉重新植入新主动脉根部。手术很成功，术后心脏彩超显示双心室功能正常，左心室流出道无阻塞。
图4 术中发现主动脉窦管交界处上方有大块动脉粥样硬化斑块（箭头），导致严重的主动脉瓣上狭窄
术后她开始服用多种降脂药物，包括阿托伐他汀、依折麦布和依洛尤单抗，出院前还接受了一次血浆置换手术。出院时LDL-C为199mg/dL。她在术后第9天出院，并计划每2周接受一次血浆置换。
故事到此结束了，晓冉是无辜的，她受的这些罪都源于无知的父母。平复一下心情，我们一起来复习一下儿童FH的相关知识。
2018年我国发布了《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》[2]（以下简称专家共识），鉴于其主要针对成人患者，对儿童患者介绍内容较少，此内容为专家共识，证据级别相对较低，另经过几年的医学发展，部分治疗方案已进行了调整。因此，下文综合总结了我国专家共识和日本发布的《儿童家族性高胆固醇血症诊断和治疗指南2022》[3]（以下简称《指南》），希望对我们的临床工作有所帮助。
一、儿童FH背景[3]
FH是一种常染色体显性遗传性疾病，由LDLR及其相关基因突变引起，导致高胆固醇血症，根据致病基因突变的数量，FH主要分为杂合子和纯合子两类。
由于动脉粥样硬化始于儿童时期，这种情况下，此类患者一生都暴露于升高的LDL-C，这将使其处于动脉粥样硬化的高风险中，因此早期诊断和早期干预非常重要。
二、儿童FH流行病学[2]
我国人群FH患病率为0.28%，早发心肌梗死人群中FH的患病率可高达23.6%，但FH的诊断率在儿童中明显被低估。
三、儿童FH主要临床特征[3]
有高LDL-C血症、肌腱/皮肤黄色瘤、脂质角膜弓、早发冠心病（男性＜55岁、女性＜65岁）及主动脉瓣叶/根部钙化或狭窄等。但儿童HeFH的LDL-C水平在青春期会降低（如下所述），肌腱黄色瘤和早发冠心病很少见。
黄色瘤是儿童时期组织柔韧时暴露于明显的高LDL-C血症的结果。肌腱黄色瘤是FH高度特异性的体征。然而，很难根据肌腱黄瘤的存在来诊断儿童FH，因为这些通常在成年或以后才表现出来。
另一方面，如果儿童出现肌腱/皮肤黄色瘤，则强烈怀疑是纯合子。晓冉在入院查体过程中并未发现肌腱/皮肤黄色瘤和脂质角膜弓，这就是儿童与成人HF的体征差异，但她却在9岁出现了冠心病。
四、儿童FH诊断[3]（重点）
儿童FH（15岁以下）的基本诊断基于高LDL-C血症和FH家族史。《指南》为了减少漏诊，提出了“可能是FH”的诊断，一旦诊断出“FH”或“可能是FH”的患者，就应该进行家庭调查，以确定家庭成员是否患有FH。
表1 儿童FH诊断标准
图5 儿童FH诊断流程图
五、儿童FH鉴别诊断[3]
表2 继发性高LDL-C血症鉴别诊断
表3 原发性高LDL-C血症鉴别诊断
六、儿童HoFH临床特点和诊断要点[3]
根据以上诊断和鉴别诊断过程，晓冉确诊FH已经没有问题，那她是如何确定HoFH的？我们通过表4看一下。
表4 儿童HoFH临床特点和诊断要点
看到表4是不是感觉像是为晓冉量身定制的。因为HoFH预后差，建议进行基因检测，并评估动脉硬化情况。
七、儿童FH评估动脉硬化情况[3]
1、如果HeFH患者出现跟腱增厚和颈动脉粥样硬化，建议定期检查以考虑CAD的可能性；
2、由于HoFH患者动脉粥样硬化病变发展较早，需要由专科医生定期评估全身动脉粥样硬化疾病。特别建议评估CAD、主动脉瓣和瓣上狭窄以及胸主动脉瘤和腹主动脉瘤的存在；
3、对于儿童，检查应从超声方法（颈动脉超声、经胸超声心动图和腹部超声）开始，以尽可能避免辐射暴露的影响；
4、如果认为有必要，通过冠状动脉计算机断层扫描(CT)筛查CAD，如果怀疑狭窄，则住院后进行冠状动脉造影。
八、儿童FH治疗[3]（重点）
表5 儿童FH治疗
可怜的晓冉还没到10岁就糟了这么多罪，以后的生活就离不开药物和脂蛋白单采了。
九、预后和主要并发症[3]
冠状动脉疾病：比非FH高10～20倍；外周动脉疾病：比非FH高5～10倍。
综上，这是一个令人痛心的病例，也是非常具有指导意义的病例，这个罕见病例中基本包含了FH诊治的所有知识点，值得我们认真消化。
参考文献：
[1].Goel M,et al.Acute Coronary Syndrome in a 9-Year-Old Girl With Homozygous Familial Hypercholesterolemia.J Am Coll Cardiol Case Rep.2024,29(15):102417.
[2].中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化及冠心病学组等.家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识.中华心血管病杂志2018,46(2):99-103.
[3].Harada-Shiba M,et al.Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pediatric Familial Hypercholesterolemia 2022.J Atheroscler Thromb.2023,30(5):531-557.
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