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血脂异常是动脉粥样硬化心血管疾病的主要危险因素之一。血脂异常可分为高甘油三酯血症、高总胆固醇血症、混合型高脂血症等类型，其中混合型高脂血症特指血清中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯水平同时升高的情况，相比于仅LDL-C或甘油三酯水平升高，这类患者动脉粥样硬化心血管疾病风险更高，临床治疗更复杂。此外，混合型高脂血症患者还存在非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）和载脂蛋白B水平较高的情况，相关预防指南推荐将非HDL-C和载脂蛋白B作为次要降脂管理指标。血清载脂蛋白B主要反映LDL颗粒水平，二者同时测定有利于临床动脉粥样硬化心血管疾病风险判断。
Solbinsiran是一种与N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的小干扰RNA，靶向肝脏血管生成素样蛋白3（ANGPTL3），GalNAc可以增强siRNA分子的肝脏特异性递送。既往1期研究证实，solbinsiran可降低LDL-C和甘油三酯水平。PROLONG-ANG3研究旨在评估，对于降低混合型血脂异常成人患者，solbinsiran能否有效降低引起动脉粥样硬化相关的脂蛋白水平。
近日，PROLONG-ANG3研究结果于2025年美国心脏病学会年会（ACC.25）期间公布，结果表明，治疗第180天时，400 mg solbinsiran可将载脂蛋白B降低14.3%，同时其他5个脂质相关指标——甘油三酯、LDL-C和非HDL-C、极低LDL-C、HDL-C水平分别降低50.3%、16.8%、25.5%、50.1%和16.4%，患者整体耐受性良好。未来需进一步研究solbinsiran对心血管结局的影响。该研究结果同步发表于《柳叶刀》（
The Lancet）。
截图来源：
The Lancet
PROLONG-ANG3是一项双盲、平行组、随机、安慰剂对照的2期试验，在全球7个国家和地区的41家临床研究中心开展。研究纳入混合型血脂异常成人患者205例，所有患者均符合以下条件：1）空腹甘油三酯水平在1.69~5.64 mmol/L；2）LDL-C水平≥1.81 mmol/L、非HDL-C水平≥3.36 mmol/L；3）体重指数（BMI）为18.5~40.0 kg/m2；4）均已接受中等或高强度他汀类药物降脂治疗。基线时，所有患者检测到的导致动脉粥样硬化的脂蛋白水平均较高，其中中位载脂蛋白B水平为111 mg/dL、中位甘油三酯水平为2.64 mmol/L、中位LDL-C水平为3.16 mmol/L。
研究人员以1：2：2：2的比例随机将患者分配至100 mg solbinsiran组（30例）、400 mg solbinsiran组（58例）、800 mg solbinsiran组（59例）和安慰剂组（58例）。患者分别在研究治疗开始时（记为第0天）和第90天皮下注射相关药物，而后至少随访至治疗第270天。
研究结果显示，治疗第180天和第270天时，相比于安慰剂组，100 mg solbinsiran组、400 mg solbinsiran组和800 mg solbinsiran组载脂蛋白B水平较基线分别降低2.8%、14.3%和8.3%（180天），以及10.8%、11.3%和10.9%（270天）。
▲治疗第180天和第270天时，不同组载脂蛋白B水平较基线变化情况（图片来源：参考文献[1]）
相比于安慰剂组，在第180天和第270天时，不同剂量的solbinsiran均降低甘油三酯、极低LDL-C、非HDL-C、HDL-C、LDL-C等脂质指标水平。400 mg和800 mg的solbinsiran降脂效果更佳。第180天时，400 mg solbinsiran组甘油三酯、LDL-C、非HDL-C、HDL-C、极低LDL-C水平分别降低了50.3%、16.8%、25.5%、16.4%和50.1%。
▲第180天和第270天时，solbinsiran对不同脂质指标水平的影响（图片来源：参考文献[1]；图表制作：药明康德内容团队）
此外，随机分组前和治疗第180天时肝脏MRI显示，不同剂量solbinsiran组和安慰剂组患者肝脏脂肪均有所减少，但并未显示出剂量依赖性降低。
安全性方面，solbinsiran的耐受性较好。100 mg solbinsiran组、400 mg solbinsiran组、800 mg solbinsiran组和安慰剂组分别有60%、52%、44%和65%的患者发生不良事件，与治疗相关的不良事件发生率分别为7%、12%、8%和9%。无一例患者死亡。
研究人员表示：“siRNA疗法普遍具有长效作用，但本次研究随访时间较短，在评估用药安全性方面可能不够全面，未来仍需进一步随访明确”。总之，本次研究结果显示，在混合型血脂异常成人患者中，400 mg的solbinsiran可持续且显著地降低载脂蛋白B、甘油三酯、非HDL-C和HDL-C、极低LDL-C水平，患者耐受性和肝脏安全性均良好。研究结果支持进一步针对动脉粥样硬化心血管疾病高风险人群中混合型血脂异常患者，评估solbinsiran的疗效。
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参考资料
[1] Kausik K Ray, Ena Oru, Robert S Rosenson, et al. Durability and efficacy of solbinsiran, a GalNAc-conjugated siRNA targeting ANGPTL3, in adults with mixed dyslipidaemia (PROLONG-ANG3): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Published March 31, 2025. The Lancet. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00507-0
[2] PROLONG-ANG3: Solbinsiran May Lower apoB in Patients With Mixed Dyslipidemia. Retrieved Mar 31, 2025. From https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Journal-Scans/2025/03/24/16/30/mon-9am-prolong-ang3-acc-2025
[3] 《混合型高脂血症基层诊疗中国专家共识（2024年）》编写专家组. 混合型高脂血症基层诊疗中国专家共识（2024年） [J] . 中华全科医师杂志, 2024, 23(9) : 907-917. DOI: 10.3760/cma.j.cn114798-20240523-00476.
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