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Introduction
随着工业社会的发展，体力活动显著减少，材料和能源的获取也变得更加容易。久坐的生活方式和西方饮食习惯导致肥胖人数明显增加，尤其在青年群体。根据最近的统计数据，全球受久坐生活方式和西方饮食习惯影响的人口（13～19岁）比例预计将从2010年的11%和7%分别增加到2030年的18%和11%。肥胖的特点是体内脂肪堆积过多，会导致包括心脏和肾脏在内的多个器官的负担增加。此外，它还能显著增加患癌症等多种慢性疾病的风险，甚至诱发神经系统功能障碍。儿童和青少年体质量过度增加可能会增加发生心理或精神疾病的风险，例如认知能力受损、焦虑和抑郁。
多项研究报道肥胖会因炎症、胰岛素信号通路受损、血管功能障碍、自噬异常以及内分泌变化等导致认知能力受损，最终导致神经元突触功能和结构的改变。青少年肥胖的危害越来越受到人们的关注，而增加能量消耗和减少热量摄入是减少体内脂肪的关键。尽管药物和手术干预有助于对抗肥胖，但饮食限制和运动在减轻体质量和炎症方面更安全有效。同时，精准运动干预各种慢性疾病是当前运动科学的研究热点，饮食限制和运动对于减少肥胖和促进广大人群的整体健康已显示出明显的效果，因此需要精准和深入的探索针对性机制。饮食限制和运动通过增加能量消耗和减少能量摄入来减少体内净能量，从而可以激活AMPK并抑制TLR4从而抑制炎症。本研究旨在通过评估AMPK/SIRT1和TLR4信号通路来检测炎症诱导的胰岛素信号通路受损，从而探讨饮食限制和运动对高脂饮食（HFD）消费人群认知功能的影响，从而揭示其潜在机制饮食限制和运动抑制HFD引起的肥胖个体认知能力下降。
Results and Discussion
饮食限制和运动改善肥胖小鼠体质量和学习记忆下降
每周记录各组小鼠的体质量，观察不同干预后体质量的变化。18周的HFD干预建立肥胖小鼠模型，与正常饮食的小鼠相比，小鼠体质量明显增加，表明肥胖模型建立成功。相比之下，8周的饮食限制和运动干预后，有氧运动组（OA）、高强度间歇运动组（OH）、普通饲料组（ON）和间歇性禁食组在（OF）组小鼠的体质量均出现显著下降（P＜0.001），且表现出记忆力改善（P＜0.01，P＜0.001）表明饮食限制和运动干预可降低肥胖小鼠的体质量和提高记忆力。
图1 肥胖小鼠造模与干预改善体质量与认知
饮食限制和运动抑制肥胖小鼠海马AMPK/SIRT1和TLR4信号通路抑制炎症
能量物质摄入过多会导致机体能量感应敏感性下降，从而导致包括AMPK/SIRT1信号通路在内的多条信号通路异常继而导致细胞功能异常，影响健康状况。为了探讨肥胖小鼠海马组织中AMPK/SIRT1信号通路，检测p-AMPKThr172/AMPK比值与SIRT1蛋白的表达。与NC组相比，OB组小鼠海马组织中p-AMPKThr172/AMPK比值和SIRT1蛋白表达量均显著降低（P＜0.05，P＜0.001），表明HFD可抑制海马组织AMPK/SIRT1信号通路。相反，与OB组相比，OA、OH、ON和OF组的干预可显著逆转肥胖引起的p-AMPKThr172/AMPK比值的降低（P＜0.05，P＜0.01）和SIRT1表达的降低（P＜0.05，P＜0.01）。此外，与ON组相比，OF组SIRT1表达水平显著升高（P＜0.05）。这些发现表明，长期肥胖会抑制海马组织中的AMPK/SIRT1信号通路。然而，规律的饮食限制和运动可以逆转肥胖引起的AMPK/SIRT1信号通路的阻滞。
为了评估肥胖小鼠海马组织中TLR4的激活状态，采用免疫荧光法评估TLR4信号通路，结果显示OB组小鼠海马组织中TLR4和Iba1的表达较高，而饮食限制和运动干预后表达下调（P＜0.05，P＜0.01），表明TLR4信号通路和小胶质细胞在肥胖小鼠海马组织中的被激活，而运动干预可以对其进行抑制。同样，基于Western blot分析，与NC组相比，OB组小鼠海马组织中TLR4和MyD88明显上调，p-IκBαSer32/IκBα比值显著升高（P＜0.05）;相反，与OB组相比，OA、OH、ON和OF组小鼠TLR4显著抑制（P＜0.05，P＜0.01），MyD88显著下调（P＜0.05，P＜0.01），p-IκBαSer32/IκBα比率降低（P＜0.05，P＜0.01）（图2）。此外，与ON组相比，OF组MyD88表达量和p-IκBαSer32/IκBα比值显著降低（P＜0.05），OH组p-IκBαSer32/IκBα比值显著降低（P＜0.05，P＜0.01）。这些结果表明，长期肥胖诱导海马组织中TLR4信号通路的激活；然而，饮食限制和运动干预逆转了肥胖引起的TLR4信号通路激活。
众所周知，肥胖会诱发体内炎症，从而导致胰岛素信号通路受损，因此，通过蛋白质印迹分析评估IL-1β、IL-6、TNF-α、p-IRS-1ser307/IRS-1、JNKThr183/Tyr185/JNK改变。与NC组相比，OB组小鼠海马组织中IL-1β、IL-6、TNF-α表达量、p-JNKThr183/Tyr185/JNK比值、p-IRS-1ser307/IRS-1比值均显著升高（P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001），表明肥胖引起的炎症引发小鼠海马组织胰岛素信号通路受损。与OB组相比，OA、OH、ON和OF组小鼠IL-1β、IL-6、TNF-α、p-JNKThr183/Tyr185/JNK比值、p-IRS-1ser307/IRS显著降低（P＜0.05，P＜0.01），表明饮食限制和运动干预改善肥胖小鼠海马组织炎症。此外，与ON组相比，OH组中TNF-α显著下调（P＜0.05）。这些结果表明，长期肥胖会导致海马组织中胰岛素信号通路受损；相反，饮食限制和运动可以扭转这些变化。
图2 饮食限制和运动激活AMPK/SIRT1信号通路抑制海马组织炎症
图3 饮食限制和运动激活TLR4信号通路抑制海马组织炎症
Discussion
随着时间的推移，能量摄入超过消耗，从而导致脂肪堆积和肥胖，对健康的影响越来越大。限制饮食和运动是通过增加体内能量消耗和减少体内能量摄入来实现体质量减轻的主要策略，同时还可以增强认知能力。既往研究表明，正常海马组织负责维持学习记忆能力。越来越多的研究报道，肥胖会损害AMPK敏感性，触发TLR4和炎症，并诱导神经元凋亡。本研究数据还表明，增加能量消耗和减少能量摄入以实现体质量减轻和改善认知功能可能分别与AMPK/SIRT1信号通路的激活和TLR4信号通路的抑制有关，从而抑制炎症诱导的炎症反应和肥胖状态下胰岛素信号通路受损与神经细胞凋亡。
在本项为期26周的干预研究中，HFD诱导的肥胖小鼠体质量显著增加；相比之下，8周的饮食限制和运动干预可以导致肥胖小鼠的体质量显著下降，这表明高强度间歇运动和禁食是减轻体质量的有效方法，因为增加了能量消耗和减少能量摄入。长期肥胖会导致认知能力下降，这可能是由于基因改变、代谢功能失调、突触减少和线粒体受损造成的，从而导致神经炎症和神经元凋亡。同样，在本研究中，基于新的物体识别测试，饮食限制和运动可以有效提高肥胖小鼠的学习记忆能力和自主活动能力，这与之前的研究一致。此外，有氧和高强度间歇运动干预对于增强新物体识别测试中的识别能力更有效，这可能与这些干预措施抑制炎症诱导的胰岛素信号通路受损有关。
在本研究中，饮食限制和运动可以有效逆转肥胖引起的AMPK信号通路的下降。根据之前的研究，禁食可以在脊髓损伤和骨骼肌损伤中激活AMPK。此外，它还能有效抑制肥胖小鼠脑组织的炎症反应，从而激活AMPK来拯救肥胖。值得注意的是，HFD转为常规饮食可以通过抑制TLR4介导的炎症和神经细胞凋亡，引发肥胖小鼠体质量的显著下降和认知能力的增强，与运动干预具有相似的效果。
虽然长期炎症会导致胰岛素信号通路受损，但饮食限制和运动可以通过抑制JNK来抑制IRS-1Ser307位点的磷酸化，从而刺激与胰岛素受体的相互作用，增强胰岛素敏感性，从而提高胰岛素敏感性实现抑制胰岛素信号通路受损的发生。
虽然HFD转为常规饮食可以挽救受损的胰岛素信号通路，但其对炎症相关因子的抑制作用弱于运动干预。运动可以降低肥胖模型海马组织神经元凋亡的风险。另一方面，禁食也被发现可以减少海马组织的细胞凋亡。由于禁食对神经元凋亡的研究有限，本研究进一步证实禁食对减少海马神经元凋亡具有积极影响，从而促进肥胖引起的认知能力损伤的挽救。
Conclusion
适当的饮食限制和运动干预可能有助于通过激活AMPK/SIRT1信号通路、抑制TLR4信号通路来挽救炎症引起的胰岛素信号通路受损，从而抑制肥胖引起的肥胖小鼠海马组织神经细胞凋亡，预防或挽救肥胖小鼠海马组织中的神经细胞凋亡与肥胖引起的认知障碍（图4）。虽然用常规饮食替代HFD的效果较弱，但可能需要进一步研究来验证长期肥胖条件下的表观遗传改变，因此与饮食限制和高能量控制和消耗的运动相比，常规饮食不足以有效扭转这些变化。
图4 提出的模型描述了饮食限制和运动激活AMPK/SIRT1信号通路并抑制TLR4信号通路，从而抑制炎症诱导的胰岛素信号通路受损，并减轻神经元凋亡，从而挽救肥胖引起的认知障碍
第一作者
张虎，男，在读运动人体科学博士，主要研究方向为运动或营养干预对慢性疾病的康复。
通信作者
陈宁，男，生物化学博士，武汉体育学院运动医学院楚天学者特聘教授、二级教授，博士生导师，湖北省有突出贡献中青年专家；武汉体育学院博士后流动站博士后合作导师，运动训练监控湖北省重点实验室主任，天久运动营养食品研发中心主任。目前担任Advanced Exercise and Health Science主编、Food Science and Human Wellness等多家SCI杂志副主编、编委与审稿人，中国生物物理学会运动与公共健康分会副会长，中国体育科学学会运动医学分会运动与健康专科委员会常务委员，中国老年学和老年医学分会抗衰老分会委员。近年来主持或完成国家自然科学基金面上项目或省部级科研项目10多项，获国内外发明专利授权7项，在国内外高水平期刊杂志发表SCI文章60余篇，其中包括Trends in Endocrinology and Metabolism、Aging Research Reviews、Journal of advanced research等多个顶级杂志并获得较高的引用率。
范晶晶，女，微生物学博士，武汉体育学院运动医学院副教授、东湖学子，运动人体科学博士后。目前担任Frontiers in physiology 杂志编委，中国生理物理学会运动与公共健康分会副秘书长/理事，中国康复医学会运动健康与产业发展专业委员会委员，中国解剖学会运动解剖学分会杰出青年教授。近年来主持并完成国家自然科学基金、中国博士后基金面上项目、湖北省自然科学基金面上项目、湖北省教育厅科学研究计划项目等多个国家级和省部级项目。获得第九届中国体育科学学会科学技术二等奖、第十五届中国商业联合会服务业科技创新奖二等奖。近年来在国内外生物类、医学类、体育类学术期刊上发表论文 20 余篇，包括J Cachexia Sarcopenia Muscle、Pharmacological Research、Journal of Cellular Physiology、Mediators of Inflammation、Metabolities等多个杂志。
Diet restriction and exercise alleviate cognitive reduction of high fat diet (HFD)-induced obese mice by rescuing inflammation-mediated compromised insulin signaling pathway through activating AMPK/SIRT1 signal pathway and suppressing TLR4 signal pathway
Hu Zhanga,1, Ye Zhangb,1, Jiling Lianga, Jiahang Lia, Miao Hea, Xin Liua, Jielun Huanga, Minghui Wanga, Jingjing Fana,*, Ning Chena,*
a Tianjiu Research and Development Center for Exercise Nutrition and Foods, Hubei Key Laboratory of Exercise Training and Monitoring, College of Sports Medicine, Wuhan Sports University, Wuhan 430079, China
b Physical Education Institute, Hubei University of Science and Technology, Xianning 437100, China
1 Both authors contributed equally.
*Corresponding author.
Abstract
Obesity, caused by excessive energy, leads to body weight gain and various diseases, including cognitive impairment. Current studies suggest that diet restriction such as optimal fasting and regular exercise are crucial for improving cognitive capacity. However, further exploration is needed to understand the specific mechanisms of high fat diet (HFD)-induced cognitive decline in obesity. In the present study, 4-month-old mice were subjected to HFD feeding for 18 weeks, followed by aerobic exercise and high-intensity intermittent exercise, regular diet feeding, and intermittent fasting for 8 weeks, and then used to evaluate cognitive capacity, inflammation, compromised insulin signaling pathway, and apoptosis in hippocampal tissue, as well as AMPK/SIRT1 and TLR4 signal pathways. Obese mice revealed impaired cognitive capacity as compared with mice fed with regular diets. In contrast, aerobic exercise, high-intensity intermittent exercise, regular diet, and intermittent fasting could inhibit apoptosis caused by inflammation-mediated compromised insulin signaling pathway in hippocampal tissues through activating the AMPK/SIRT1 signal pathway and suppressing the TLR4 signal pathway, thereby rescuing the cognitive impairment of obese mice. Therefore, diet restriction and exercise interventions may play a positive role in reverting obesity-induced cognitive impairment.
Reference:
ZHANG H, ZHANG Y, LIANG J L, et al. Diet restriction and exercise alleviate cognitive reduction of high fat diet (HFD)-induced obese mice by rescuing inflammation-mediated compromised insulin signaling pathway through activating AMPK/SIRT1 signal pathway and suppressing TLR4 signal pathway[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(6): 3171-3180. DOI:10.26599/FSHW.2023.9250053.
本文编译内容由作者提供
编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇
封面图片：图虫创意
为深入探讨未来食品在大食物观框架下的创新发展机遇与挑战，促进产学研用各界的交流合作，由北京食品科学研究院、中国肉类食品综合研究中心、国家市场监督管理总局技术创新中心（动物替代蛋白）及中国食品杂志社《食品科学》杂志、《Food Science and Human Wellness》杂志、《Journal of Future Foods》杂志主办，西华大学食品与生物工程学院、四川旅游学院烹饪与食品科学工程学院、西南民族大学药学与食品学院、四川轻化工大学生物工程学院、成都大学食品与生物工程学院、成都医学院检验医学院、四川省农业科学院农产品加工研究所、中国农业科学院都市农业研究所、四川大学农产品加工研究院、西昌学院农业科学学院、宿州学院生物与食品工程学院、大连民族大学生命科学学院、北京联合大学保健食品功能检测中心共同主办的“第二届大食物观·未来食品科技创新国际研讨会”即将于2025年5月24-25日在中国 四川 成都召开。
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