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当前，局部晚期食管癌的标准治疗方案为新辅助放化疗联合手术治疗。不过，新辅助放化疗后近25%的食管癌腺癌和近50%的食管癌鳞癌患者可以达到病理完全缓解（pCR），30%~40%的患者会发生早期远处转移。此外，大约60%的患者术后可能出现并发症，导致生活质量降低。在此背景下，临床对食管癌的标准治疗方案提出了挑战，即是否所有患者均可从中获益？若用主动监测替代手术治疗是否同样对患者有益？
近日，《柳叶刀》子刊（The Lancet Oncology）发表SANO试验结果，表明新辅助放化疗后达到临床完全缓解（内镜、超声或PET-CT检查未发现肿瘤）的食管癌患者，2年内采取主动监测策略的总生存率为74%，不劣于标准手术治疗（达到临床缓解2周后行食管切除术）的疗效（71%）。文章表示，为了进一步明确主动监测的长期作用，还需延长随访时间持续观察。
截图来源：The Lancet Oncology
这项多中心、阶梯设计、随机分组、非劣效性3期试验，从12家荷兰医学中心纳入局部晚期食管癌、新辅助放化疗后达到临床完全缓解的成人患者[新辅助放化疗采取CROSS方案，即紫杉醇（50 mg/m2）联合卡铂（AUC 2 mg/ml/min），共5个治疗周期，化疗当天给予放疗（1.8 Gy，每周5次，共23次）]。
研究人员将患者以阶梯设计试验（stepped-wedge）的方式进行分组，如下图所示。开始时，所有12家医学中心都作为“手术治疗组”，入组患者均接受手术治疗（蓝色），而后每间隔一段时间，将有2医学中心换到“主动监测组”（红色，患者不立即进行手术，而是接受内镜、PET-CT等临床检测评估，除非存在局部复发且无远处转移才接受手术），直到研究最后阶段，所有医院都作为“主动监测组”，对应时间段的入组患者均接受主动监测。这在一定程度上模仿了真实情况下（非实验性）干预措施的实施过程。
▲阶梯设计试验，A~F指代具体医学中心，每个字母含有两家医学中心（图片来源：参考文献[1]）
274例达到临床完全缓解的患者中，198例被分配至主动监测组，111例被分配至标准手术组。从患者达到临床完全缓解时起算，整体中位随访时间为38个月，其中主动监测组和标准手术组中位随访时间分别为34个月和50个月，总生存期（OS）分别为43个月和53个月。
主动监测组和标准手术组2年OS率分别为74%（95%CI：69%~78%）和71%（95%CI：62%~78%），相比于标准手术组，主动监测组2年OS率高出3%，两组2年OS率差值的单侧95%CI下限为7%，低于预设的15%，因此可认为主动监测非劣效于标准手术。整个随访期内，主动监测组和标准手术组分别有79例和50例患者死亡（HR=1.14，95%CI：0.74~1.78，P=0.55）。
▲主动监测组（红色）和标准手术组（蓝色）生存趋势对比（图片来源：参考文献[1]）
主动监测组和标准手术组中位无病生存期（DFS）分别为35个月和49个月，两组间无统计学差异性（HR=1.25，95%CI：0.83~1.89，P=0.29）。
▲主动监测组（红色）和标准手术组（蓝色）无病生存期对比（图片来源：参考文献[1]）
基于相关量表分数的患者生活质量评估方面，研究发现，主动监测组的参与者在完成新辅助放化疗后的第6个月和第9个月生活质量优于标准手术组，但从第12个月起，两组无统计学差异性。
主动监测组患者临床结局方面，17%（33/198）的患者发生了远处转移且未接受手术（其中22例新辅助放化疗后6个月内出现转移，11例在更晚期发生转移）、35%（69/198）的患者达到持续临床完全缓解、48%（96/198）的患者出现局部孤立性复发、43.3%（86/198）患者计划接受手术（其中83例患者在达到临床完全缓解后最终因复发接受了食管切除术，中位间隔时间为5.9个月）。
文章表示，符合以下条件的患者似乎可从主动监测中获益：1）达到持续临床完全缓解的患者；2）随访期间，在进行食管切除术前就发现有远处转移的患者。若假设新辅助放化疗后6个月内被主动监测到的转移，在临床诊断时就已经是亚临床状态，那么接受主动监测且达到临床完全缓解的198例患者中，近半数（91例）患者避免了无益的食管切除。
在接受食管切除术的患者中，主动监测组和标准手术组分别有82%（68/83）和84%（85/101）的患者至少发生了一次术后并发症，两组并发症发生率类似；两组分别有4%（3/83）和5%（5/105）患者手术后死亡。
总之，本次研究结果显示，对于新辅助化疗后达到临床完全缓解的食管癌患者，在至少随访2年的时间内，主动监测患者的生存情况非劣效于接受标准手术治疗的患者，且短期内接受主动监测的患者生活质量更高。
The Lancet Oncology发表的同期社论指出3点新的思考方向：
1）在新辅助治疗中，FLOT（氟尿嘧啶、leucovorin、奥沙利铂、多西他赛）已取代新辅助放化疗方案成为新的标准治疗方案，那么在新的标准治疗方案中是否也能观察到主动监测的益处？
2）在评估临床缓解时，采用循环肿瘤DNA检测等方式，能否提高检测局部或远处肿瘤的准确性？
3）强化新辅助放化疗方案或辅助免疫治疗方案，是否有望改善患者无病生存期？
社论表示，尽管目前并不适合向所有可手术的食管癌患者推荐主动监测方案，但对于部分手术耐受性较差的患者、接受了手术治疗后复发风险仍较高的患者、以及那些强烈希望免除手术并愿意承受相关风险的患者，或可考虑将主动监测作为一种免于手术的选择方式。
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参考资料
[1] van der Wilk BJ, Eyck BM, Wijnhoven BPL, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by active surveillance versus standard surgery for oesophageal cancer (SANO trial): a multicentre, stepped-wedge, cluster-randomised, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025 Mar 17:S1470-2045(25)00027-0. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00027-0.
[2] Mukherjee S. Non-surgical approach to operable oesophageal cancer: is it prime time yet? Lancet Oncol. 2025 Mar 17:S1470-2045(25)00072-5. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00072-5.
[3] 司华新, 乔晓霞, 金雅茹, 王翠丽. 阶梯设计试验研究方法及报告规范[J]. 中国公共卫生, 2022, 38(4): 503-509. DOI: 10.11847/zgggws1134273
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