基础胰岛素与GLP-1RA协同，周制剂联合，降糖治疗创造新可能

*仅供医学专业人士阅读参考

在2型糖尿病（T2DM）的管理过程中，单一药物治疗往往难以满足患者复杂且长期的治疗需求，因此当单药治疗而血糖不达标时需要及时进行联合治疗。中华医学会糖尿病学分会（CDS）《中国糖尿病防治指南（2024版）》重磅更新，其中也特别强调了联合治疗的重要性[1]：

早期良好的血糖控制具有重要意义，早期联合是实现良好血糖控制的重要手段。
采用一种降糖药治疗血糖不达标者，应采用2种甚至3种不同作用机制的药物联合治疗（包括注射制剂）。

目前，联合治疗可在单药治疗的基础上加用其他类别的降糖药物，也可以使用复方降糖药物。复方降糖药物则包括口服的固定剂量复方（FDC）制剂和基础胰岛素/胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）复方（FRC）制剂，两类药物均可通过协同作用机制，提升降糖效能，减少副作用，简化治疗方案，增加患者依从性[1]。值得关注的是，近年来随着新一代基础胰岛素与GLP-1RA的不断问世，基础胰岛素/GLP-1RA的FRC研发也在持续创新和进展，并逐步成为临床关注的焦点。

基础胰岛素与GLP-1RA：机制互补，协同降糖

基础胰岛素通过补充外源性胰岛素，抑制肝糖原分解和糖异生、减少肝糖输出，促进外周组织对葡萄糖的利用，从而有效降低空腹血糖。这种外源性补充的方式能够直接调节血糖水平，是控制血糖的重要手段[2]。GLP-1RA则具有多效性作用。它以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，抑制肝糖输出，并可抑制胃排空及食欲。这种机制使得GLP-1RA在调节血糖的同时还具有减重、改善代谢的作用[3]。这两种药物的联合可实现作用机制互补，覆盖T2DM多重致病因素，治疗T2DM多种病理缺陷，为患者带来综合临床获益。

一篇综述通过检索PubMed/MEDLINE、ClinicalTrials.gov、Cochrane Library和Google Scholar截至2020年1月的原创文章、随机对照试验（RCT）、临床综述和荟萃分析，系统评价了基础胰岛素/GLP-1RA的FRC的疗效/有效性和安全性[4]。综合分析显示，基础胰岛素/GLP-1RA的FRC能显著降低T2DM患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平，在既往未使用过胰岛素治疗的患者中为-1.4%至-2.0%，在既往使用过胰岛素治疗的患者中为-1.5%至-2.0%。与使用基础胰岛素或GLP-1RA单药治疗的患者相比，使用FRC可使得更多患者达到推荐的血糖控制目标。与基础胰岛素相比，FRC能更好地控制空腹和餐后血糖，低血糖的发生风险与使用类似剂量的基础胰岛素相似或更低，对体重的影响较小。对于使用口服降糖药物、基础胰岛素或GLP-1RA治疗血糖控制不佳的T2DM患者，均可以考虑使用基础胰岛素/GLP-1RA的FRC来安全地改善代谢控制。

最新版CDS指南也明确指出，在T2DM患者中，使用基础胰岛素/GLP-1RA的FRC可以简化治疗方案，强效降糖并减少胰岛素治疗带来的体重增加和低血糖风险等相关不良反应[1]。以目前进入临床应用的德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）为例，其已在包括中国人群在内的11项3期临床研究中验证了有效性和安全性。一项在二甲双胍联合或不联合第2种口服降糖药物控制不佳的T2DM患者中进行的为期26周的RCT结果显示，IDegLira相较于基础胰岛素治疗组，HbA1c降低0.59%，空腹血糖降低0.47mmol/L，体重降低1.08kg，平均每日胰岛素使用剂量减少5.49U，充分体现了基础胰岛素/GLP-1RA的FRC为患者所带来的综合临床获益[5]。

降糖药物新阶段：周制剂的应用

无论是胰岛素还是GLP-1RA，作为重要的降糖药物已在临床上得以广泛应用，但这两种药物直至目前大多仍是注射制剂。每日注射治疗给患者带来的痛苦不言而喻，也是导致降糖治疗不达标的主要障碍。为摆脱胰岛素和GLP-1RA需每日注射的巨大困境，周制剂一直是这两种降糖药物研发创新的主要方向。

基础胰岛素周制剂

全球首个基础胰岛素周制剂依柯胰岛素注射液于2024年6月获国家药品监督管理局（NMPA）正式批准可应用于临床，这也是胰岛素发现百年来，胰岛素治疗在药物研发创新方面的再次飞跃。依柯胰岛素通过改变人胰岛素分子的氨基酸序列，连接脂肪酸侧链，实现与白蛋白强效、可逆地结合，减慢胰岛素受体介导的清除，发挥长效作用机制。依柯胰岛素皮下注射后，在血液循环中与白蛋白结合形成储库，随后，有活性的依柯胰岛素分子从储库中缓慢、持续地释放并作用于靶器官和组织。依柯胰岛素在人体内半衰期长达196小时，一周给药间隔内，降糖作用分布均匀，在临床相关剂量下，降糖作用时间可覆盖一周[6]。

依柯胰岛素在T2DM患者中进行了多项3a期临床试验（ONWARDS 1-5为随机、多中心、双臂3a期临床研究）以确证其疗效与安全性，并且这些临床试验覆盖了不同治疗场景下广泛的糖尿病人群[7]。一篇综述通过检索PubMed、Google Scholar和ClinicalTrials.gov截至2024年1月，纳入所有使用依柯胰岛素周制剂对比基础胰岛素日制剂的T2DM研究，系统评价了依柯胰岛素作为首个基础胰岛素类似物周制剂的潜在临床意义[8]。综合分析显示，依柯胰岛素可减少注射频率、改善治疗依从性，与现有基础胰岛素日制剂相比降糖效果非劣或优效，安全谱相当。依柯胰岛素作为基础胰岛素周制剂的治疗，有助于消除患者与医生在血糖管理不达标方面的障碍，临床医生可以通过持续监测和指导依柯胰岛素的使用，进一步支持T2DM患者自我管理的能力。此外，一项最新发表的事后分析显示[9]，既往未使用胰岛素治疗的中国T2DM患者随机化至依柯胰岛素或德谷胰岛素治疗，第26周时依柯胰岛素降低HbA1c的效果较德谷胰岛素更显著（-1.38% vs -1.10%，P=0.0152）。与此同时，两个治疗组的低血糖发生率、平均胰岛素剂量、体重变化相似。该研究结果印证了依柯胰岛素在中国T2DM患者中的疗效和安全性。

GLP-1RA周制剂

GLP-1RA周制剂的发展更为迅速，目前以司美格鲁肽为代表的一系列GLP-1RA周制剂已经应用于临床实践。司美格鲁肽是在天然GLP-1基础上，通过改变氨基酸序列，连接脂肪酸侧链，实现与白蛋白可逆性结合，并抵抗二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，从而发挥长效作用，半衰期约为1周，支持每周一次注射[10,11]。

一项荟萃分析纳入453项研究的320474例患者[12]，评估了9大类、21种降糖药物的治疗效果，结果显示无论是单药治疗或在二甲双胍基础上联用，GLP-1RA中的司美格鲁肽降低HbA1c幅度最大。另一项荟萃分析纳入424项研究的276336例患者[13]，评估9大类、21种降糖药物对体重的影响，结果显示GLP-1RA中司美格鲁肽的体重降幅最大。此外，司美格鲁肽已经被证实能够改善心血管结局和肾脏结局。SUSTAIN 6研究作为司美格鲁肽的心血管结局试验（CVOT）[14]，纳入3297例合并心血管疾病或心血管高风险的T2DM患者，标准治疗基础上随机接受司美格鲁肽（0.5/1.0mg）或安慰剂治疗，平均观察时间2.1年，观察主要心血管不良事件（MACE）发生风险。结果显示司美格鲁肽治疗显著降低合并心血管疾病或心血管高风险的T2DM患者MACE风险26%，降低非致死性卒中风险39%。FLOW是一项随机、双盲、平行、多国、3b期临床试验[15]，纳入3533例合并慢性肾脏病（CKD）的T2DM患者，在标准治疗基础上，评估司美格鲁肽（1.0mg）对肾脏复合事件的影响。结果显示，与安慰剂组相比，司美格鲁肽显著降低肾脏复合事件风险达24%。

基础胰岛素/GLP-1RA周制剂：可行性与临床实践

周制剂的兴起为患者提供了有效、安全且更为便捷的治疗选择。依柯胰岛素与司美格鲁肽作为基础胰岛素和GLP-1RA周制剂的代表，各自展现了独特的临床优势。而基于这两种周制剂的FRC成为研发创新的必然方向。根据2024年12月中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公布的信息显示，目前依柯胰岛素司美格鲁肽注射液（IcoSema）已获得上市申请受理。IcoSema是首个基础胰岛素/GLP-1RA周制剂，每周注射一次，兼顾疗效和安全性的同时进一步简化治疗。该药物目前已完成三项3a期临床研究（COMBINE 1~3），目前已公布的主要结果将为IcoSema的监管获批和临床应用提供证据支持。

COMBINE 1研究纳入了1291例既往使用基础胰岛素治疗后血糖控制不佳的T2DM患者，随机化至每周一次IcoSema治疗或每周一次依柯胰岛素治疗，联合或不联合口服降糖药物。主要结果显示，IcoSema组治疗52周时HbA1c自基线的变化为-1.55%，71.7%的患者达到HbA1c<7.0%，葡萄糖目标范围内时间（TIR）达75.9%，有临床意义或严重低血糖的发生率低，体重自基线下降3.7 kg[16]。

COMBINE 2研究纳入了683例既往使用GLP-1RA治疗后血糖控制不佳的T2DM患者，随机化至每周一次IcoSema治疗或每周一次司美格鲁肽（1.0 mg）治疗，联合或不联合口服降糖药物。主要结果显示，IcoSema组治疗52周时HbA1c自基线的变化为-1.35%，73.5%的患者达到HbA1c<7.0%，空腹血糖显著下降，两组之间有临床意义或严重低血糖的发生率相似[17]。

COMBINE 3研究纳入了679例既往使用基础胰岛素治疗后血糖控制不佳的T2DM患者，随机化至每周一次IcoSema治疗或基础-餐时胰岛素方案治疗，联合或不联合口服降糖药物。主要结果显示，IcoSema组治疗52周时，与基础-餐时胰岛素组相比，HbA1c降幅相当（-1.47%和-1.40%），有临床意义或严重低血糖的发生率显著更低，且IcoSema治疗结束时体重自基线下降3.56 kg[18]。

此外，针对口服降糖药物治疗血糖控制不佳的T2DM患者的3b期临床研究（COMBINE 4）正在进行中。糖尿病患者的病情状况千差万别，以患者为中心制定个体化的治疗方案至关重要，基于上述不同治疗场景所观察到的IcoSema治疗的疗效和安全性数据，将支持到该创新型药物未来的实际临床使用。

小结

随着糖尿病治疗领域的不断发展，基础胰岛素/GLP-1RA的FRC为T2DM患者带来了新的治疗选择。同时随着周制剂的兴起，特别是依柯胰岛素与司美格鲁肽等代表药物的出现，显著减少了注射次数，提高了患者的治疗依从性和生活质量。未来，以IcoSema为代表的基础胰岛素/GLP-1RA周制剂有望成为糖尿病管理的新趋势，为患者提供更安全、有效、便捷的治疗选择。

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