导读
近期，国家药品监督管理局（NMPA）批准特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）的一线治疗，这不仅能为晚期HCC患者提供新的治疗选择，也可进一步推动靶免联合治疗方案在HCC领域中的推广应用，为提升我国HCC患者的生存率和生活质量贡献力量！此次获批是基于HEPATORCH研究1成果，与索拉非尼相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗可显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），同时改善客观缓解率（ORR）等次要终点。其突破性数据已在2024年09月CSCO大会重磅发布，并获得众多专家学者的高度关注和认可。值此之际，医脉通特邀复旦大学附属中山医院周俭教授、复旦大学附属中山医院孙惠川教授、解放军总医院戴广海教授从专业视角阐述特瑞普利单抗获批HCC适应证的重要临床意义和相关指南推荐的深远影响。
专家简介
- 周俭教授 -
中国医学科学院学术咨询委员会 学部委员
复旦大学附属中山医院 院长
复旦大学（中山医院）肝癌研究所 常务副所长
国家杰出青年科学基金获得者、教育部长江学者特聘教授
国家“万人计划”科技创新领军人才、上海市科技精英
中华医学会肿瘤学分会 候任主任委员
中国医师协会外科医师分会 副会长兼总干事
亚太原发性肝癌专家联盟（APPLE） 主席
亚太肝病研究学会（APASL） 执行理事
5次获国家科技进步奖（其中第一完成人1次、第二完成人2次）
以第一或通讯作者（包括共同）发表SCI论文137篇，H-index指数79
- 孙惠川教授 -
复旦大学肝癌研究所副所长
复旦大学附属中山医院肝胆肿瘤与肝移植外科副主任
中国抗癌协会肝癌专业委员会 主任委员
中国微循环学会肝脏微循环专业委员会 副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫治疗分会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤转移委员会 常委
中国医师协会肝癌专业委员会 常委
中国研究型医院学会消化外科委员会 常委
中国医师协会肝脏外科学组秘书
上海市优秀学术带头人、上海市领军人才
8次获得国家自然科学基金资助（第一承担人）；曾获中华医学二等奖，上海市科技进步二等奖。
国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗规范》2017、2019、《原发性肝癌诊疗指南》2022、2024版撰写专家委员会秘书长
- 戴广海教授 -
肿瘤学博士，主任医师，教授
解放军医学院、南开大学博士研究生导师
解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科 主任
第六届中央保健委员会会诊专家；第三届中央军委保健委员会会诊专家
2020年第四届国之名医-卓越建树称号获得者
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会 主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会副主任委员，MDT专委会 主任委员
中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组 副主任委员
CSCO理事，胆系肿瘤专委会、胰腺癌专家委员会 副主任委员
智慧医学专委会常委；胃癌、大肠癌专委会委员
《中华结直肠疾病电子杂志》副总编辑
医脉通：目前，免疫治疗已成为肝癌的重要治疗手段之一。近日，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于HCC晚期一线治疗，您认为这一突破性进展对肝癌领域的发展有何深远影响？
周俭 教授
特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗方案（TB方案）是晚期HCC一线治疗的新突破，其疗效和安全性已通过国际多中心III期临床研究HEPATORCH的严格验证。研究数据显示，TB方案在PFS、OS和ORR等关键疗效指标上均展现出显著优势，实现了晚期HCC患者生存的全面获益。这一新进展为晚期肝癌患者提供了新的治疗选择。该方案的成功应用将显著提升HCC患者的生存获益，改善生活质量，同时也为探索肝癌免疫治疗联合用药策略提供重要参考。此次特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗HCC适应证的获批具有重要临床意义，不仅开启了晚期肝癌一线治疗的新征程，更为未来肝癌治疗领域的创新用药提供了新的选择。
孙惠川 教授
作为中国自主研发的PD-1抑制剂，特瑞普利单抗凭借其良好的疗效和安全性，成功获批晚期HCC一线治疗适应证，标志着我国在肿瘤免疫治疗领域取得了重大突破。这一创新成果不仅展现了特瑞普利单抗"中国原研，卓越品质"的硬核实力，更将树立晚期肝癌一线治疗新标杆。特瑞普利单抗的成功研发和获批，充分体现了我国在新药创制领域的创新能力和竞争力，并将助力推动中国创新药物走向国际舞台，实现从"跟跑"到"并跑"再到"领跑"的发展，让更多中国创新成果惠及全球患者。
戴广海 教授
此次特瑞普利单抗成功获批晚期HCC一线治疗适应证，标志着我国HCC治疗领域迈入了一个崭新的时代。作为具有国际品质的中国创新药物，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗的TB方案凭借卓越的临床数据，已获得2024版《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》的权威认可，被列为II级推荐IA类证据，其疗效和安全性值得临床医生和患者的信赖。TB方案不仅为临床提供了强有力的治疗选择，更通过免疫治疗与抗血管生成治疗的协同作用，显著提升患者的生存获益和生活质量，为晚期肝癌患者带来新希望，进一步推动肝癌治疗向精准化、个体化方向的深入发展。这一临床突破将重塑晚期肝癌一线治疗格局，同时也彰显了我国在肿瘤免疫治疗领域的创新实力，为全球肝癌治疗贡献中国智慧和中国方案，有望造福更多患者。
医脉通：HEPATORCH研究结果于2024年CSCO年会上重磅公布，特瑞普利单抗联合疗法为晚期肝癌患者带来了新的希望。请您介绍该研究所取得的成果，并分享该研究对于改善晚期肝癌患者的疗效和生活质量具有怎样的意义？
周俭 教授
国际多中心III期临床研究HEPATORCH充分验证了特瑞普利单抗在中国肝癌治疗领域的临床疗效。研究结果显示，相较索拉非尼组，联合方案组的ORR显著提高（两组ORR分别为25.3%和6.1%），中位PFS和OS也显著延长（两组中位PFS分别为5.8个月和4.0个月，P=0.0086；两组中位OS分别为20.0个月和14.5个月，P=0.0394），同时具有良好的安全性。特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗方案具有强效应答、全面获益的优势，为晚期肝癌患者带来了更多希望。
孙惠川 教授
HEPATORCH研究数据亮眼，对比索拉非尼，TB方案显著延长了患者的PFS，降低疾病进展和死亡风险31%（HR=0.69），显著延长了OS，降低死亡风险24%（HR=0.76），同时ORR提升了19.2%（25.3% vs. 6.1%）。这一系列令人鼓舞的数据表明，TB方案能够全面改善晚期肝癌患者的预后，为患者带来新的生存希望。更值得一提的是，TB方案不仅疗效显著，还具备较高性价比，这意味着该方案有望惠及更多中国晚期肝癌患者，让更多患者能够负担得起高质量的治疗，从而改善生存状况和生活质量。
戴广海 教授
2024年CSCO大会重磅发布了HEPATORCH研究的突破性成果，为免疫联合抗血管生成治疗在晚期肝癌领域的应用提供了强有力的循证证据。特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗实现了PFS、OS、ORR的全面获益，且具有优良的安全性，其毒性谱与已知单药的毒性谱相符，具有良好的安全性。特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗为晚期肝癌患者的一线治疗提供了新的选择。目前，该疗法已获得2024版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》的II级推荐（1A类证据），未来也有望进入指南的优选治疗方案，为更多晚期肝癌患者带来福音。
医脉通：HEPATORCH研究的结果无疑再次证实了免疫联合治疗可作为晚期肝癌一线治疗的优选策略。同时，基于TB方案的高ORR，请您谈谈其在肝癌转化治疗中的应用潜力和未来可探索的方向？
周俭 教授
在肝癌治疗领域，对于初始不可切除的肝癌患者，转化治疗是重要的策略之一，而ORR是衡量转化治疗效果的关键指标。 T B方案ORR为25.3%，是目前免疫联合贝伐珠单抗中ORR相对较高的方案 ，为部分初始不可切除的肝癌患者提供了可能的转化治疗机会。
为了进一步提升转化成功率，我们开始探索新的治疗策略，如联合局部治疗或靶向药物。例如，在LeToHAIC研究2中，特瑞普利单抗联合仑伐替尼和肝动脉灌注化疗（HAIC）方案的ORR达63.9%。此外，我们开展的一项胆道癌II期研究3显示，特瑞普利单抗联合仑伐替尼、吉西他滨+奥沙利铂（GEMOX）的“三联四药”方案一线治疗肝内胆管癌，ORR高达80%。这也多方面验证了特瑞普利单抗联合治疗方案具有强效应答，有望使更多晚期肝癌患者获得手术机会。
特瑞普利单抗在其多项联合治疗方案中的表现，与其独特的作用机制密切相关。作为高亲和力的PD-1抑制剂，特瑞普利单抗能够强效、持久地阻断PD-1信号通路，从而增强免疫细胞的抗肿瘤活性。这一机制为其在联合治疗方案中发挥协同增效作用提供了科学依据。相信随着更多相关研究的进一步探索，特瑞普利单抗有望在肝癌转化治疗领域发挥更大的作用，为患者带来更多治疗选择。
孙惠川 教授
转化治疗有望将初始不可切除的肝癌转化为可切除，是中晚期肝癌患者获得长期生存的重要途径之一。当前，以免疫治疗为基础的系统治疗方案在肝癌转化治疗中已展现出巨大潜力，但为了进一步提高转化成功率，仍需不断优化治疗方案，探索更有效的联合治疗策略。如TB方案ORR达25.3%，有望为更多初始不可切除肝癌患者争取到根治性手术机会，从而改善预后和生活质量。
在临床实践中，转化治疗的成功不仅取决于有效的系统治疗，还依赖于外科手术的精准实施。通过多学科诊疗（MDT）团队对患者进行手术指征的精准评估、手术时机的科学把握以及手术方式的合理选择，才能确保治疗全程的安全性和有效性。这一过程涉及肿瘤内科、肝胆外科、影像科、介入科等多个学科的通力协作，是当前临床面临的重大挑战，也是实现肝癌精准治疗的关键环节。
戴广海 教授
为提高我国肝癌患者的总体5年生存率，需要构建"早诊早治-转化治疗-延长生存"的全病程管理策略：早期患者实现精准诊断与及时治疗，潜在可切除的中晚期患者通过转化治疗争取手术机会，晚期患者则通过系统治疗延长生存期。其中，肝癌转化治疗的核心在于依托MDT团队制定个性化的治疗方案，精准打击肿瘤，同时保护肝功能，为手术创造最佳条件。
在临床MDT实践中，转化治疗的成功评估已形成多维指标体系，以ORR为核心指标，同时结合早期肿瘤退缩（ETS）和肿瘤缓解深度（DpR）等关键参数，这些指标与患者获得局部治疗尤其是根治性手术的机会密切相关。在治疗方案选择方面，免疫联合治疗方案已展开了诸多探索，并取得了一定成果。此外，HEPATORCH研究中TB方案展现出的优异ORR数据，提示该方案在肝癌转化治疗中具有重要应用前景，有望成为新的治疗选择。
目前，肝癌转化治疗仍有许多未尽之需，未来的探索方向应着重于多个方面，包括深化多学科团队协作机制，开发更高效的新型药物组合方案，利用基因组学、转录组学等多组学技术筛选预测疗效和预后的生物标志物，优化肝功能保护策略，并积极探索人工智能、大数据等新技术在转化治疗中的应用，从而全面提升肝癌转化治疗水平。
参考文献：
1. 周俭，史颖弘，韩国宏，等. 特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌：一项随机、对照、开放标签的亚太区国际多中心注册 III 期研究报告. 2024 CSCO学术年会.
2. Lai Z, He M, Bu X, et al. Lenvatinib, toripalimab plus hepatic arterial infusion chemotherapy in patients with highrisk advanced hepatocellular carcinoma: A biomolecular exploratory, phase II trial. Eur J Cancer. 2022 Oct;174:68-77.
3. Shi GM, Huang XY, Wu D, et al. Toripalimab combined with lenvatinib and GEMOX is a promising regimen as first-line treatment for advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: a single-center, single-arm, phase 2 study. Signal Transduct Target Ther. 2023 Mar 17;8(1):106.
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