*仅供医学专业人士阅读参考
审稿专家：彭永德教授
引言
外周动脉疾病（PAD）是心血管疾病的一种，与截肢、心肌梗死、卒中和死亡风险增加以及生活质量、行走表现和功能状态受损有关[1]。PAD广义上指除心脑血管以外的动脉疾病，包括颈动脉、四肢动脉、内脏动脉等疾病，狭义上指临床最常见的下肢动脉疾病[2]，本文PAD均指下肢动脉疾病。PAD通常由动脉粥样硬化引起，2型糖尿病（T2D）常与之合并存在。2024年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）和欧洲心脏病学会（ESC）等学会先后发布了关于PAD的临床指南[1, 3]，本文特邀上海交通大学医学院附属第一人民医院彭永德教授结合指南，主要就合并T2D的PAD患者特点以及PAD患者的管理策略进行阐述，并重点分析胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在T2D合并PAD患者管理的临床证据。
PAD与糖尿病的不解之缘
1、糖尿病与PAD容易共患，相互影响
糖尿病是PAD重要的危险因素，PAD亦是糖尿病重要的并发症[1]，二者容易共患且相互影响。一项系统性回顾荟萃分析发现，非糖尿病患者的PAD患病率为10%~26%，而糖尿病患者PAD的患病率为20%~50%[4]。糖尿病可使PAD风险增加2~4倍[3]，T2D患者一旦合并PAD也会增加截肢、心血管事件以及死亡风险[5]。
2、合并糖尿病的PAD患者病情更为复杂
相较于非糖尿病患者，糖尿病患者PAD临床表现往往更为复杂（表1）。首先，糖尿病PAD患者易合并微血管病变，其病变分布更为弥漫、远端，也往往更为严重[6]。 另一方面，由于多数糖尿病PAD患者同时合并周围神经病变，常缺乏PAD相关的临床症状，更易被忽略而致病情进展[6]。研究发现，患有T2D的PAD患者接受截肢的可能性比非糖尿病患者高2-10倍[6]。
表1. 合并或不合并T2D的PAD患者特征差异[6]
对糖尿病患者进行PAD早期评估和诊断至关重要
由于糖尿病合并PAD患者早期通常缺乏症状，仅约10%的患者表现出典型跛行[4]，因此，对于疑似PAD患者的筛查和诊断至关重要，包括病史采集、体格检查，踝肱指数（ABI）测量，必要时进行非侵入性（如血管B超）和可能的侵入性（血管造影）影像学检查[3]。
国际权威指南推荐将ABI测量作为PAD筛查和诊断的一线无创检查，通常将ABI≤0.90作为PAD诊断标准[3]。由于糖尿病患者的下肢动脉钙化常累及内膜和中膜，导致踝关节处压力节段性升高，造成ABI数值升高，因此，在糖尿病患者中（尤其ABI＞1.4时），建议采用其他方法辅助诊断，如趾压（TP）、趾肱指数（TBI）或多普勒波形分析[3,6]（具体标准参见图1）。
图1. 2024 ESC关于PAD指南推荐的血流动力学评估方法及标准[3]
指南推荐的PAD患者的管理策略
动脉粥样硬化性PAD是一种慢性疾病，包括无症状性PAD、症状性PAD及慢性肢体威胁性缺血（CLTI）3种临床表型，若下肢血流灌注突然下降或中断，则表现为急性肢体缺血（ALI），其中CLTI和ALI均为严重的PAD临床亚型[1, 3]。目前常用的PAD分类主要有Rutherford和Fontaine两种，二者与临床亚型对应关系如表2所示（ALI遵循另外的Rutherford分类系统进行分类，不在本文重点讨论内容，此处未予展示）[1,3]。
表2. PAD临床分型及严重程度分类[3]
国际权威指南推荐针对不同的临床亚型，采取不同的干预策略，通常以心血管事件风险预防、改善下肢相关症状及改善生活质量作为治疗的共同目标[3]（图2）。总体而言，所有PAD患者均需进行生活方式干预及药物治疗，其中药物治疗主要包括控制血糖、降压、调脂、抗栓（不同临床亚型抗栓的必要性及方案不同）等4大方面。指南对上述药物治疗的推荐主要基于PAD患者中存在主要心血管不良事件（MACE）和/或主要肢体不良事件（MALE）获益证据。而对于内科保守治疗方案疗效不佳的症状性PAD患者以及CLTI等病情严重的患者，需由专业的血管外科医师进行血运重建术的评估与治疗[3]。
图2. 2024 ESC关于PAD指南推荐的患者理想治疗方案及危险因素管理目标[3]
指南推荐T2D合并PAD患者的治疗方案
1、指南推荐T2D合并PAD的患者优选GLP-1RA或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）以降低MACE风险
随着GLP-1RA和SGLT2i在心血管获益方面的证据不断积累，T2D患者迎来了新的血糖管理时代。在T2D的管理路径中，推荐基于心血管结局试验（CVOT）及肾脏结局试验（KOT）根据不同的心血管合并症[动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、慢性肾脏病（CKD）、心力衰竭（HF）]选择具有相应获益证据的药物[7]。
目前尚缺乏针对T2D合并PAD患者直接的终点事件研究证据，当前PAD指南主要根据包含PAD患者亚组分析的CVOT或KOT研究进行治疗药物的推荐。如在2024 ACC/AHA指南中，利拉鲁肽和司美格鲁肽是GLP-1RA中唯二推荐用于PAD患者血糖管理的药物（1A推荐）[1]。其证据依据主要为LEADER研究（利拉鲁肽的CVOT，包含12.5% PAD患者）和SUSTAIN 6研究（司美格鲁肽0.5/1.0 mg的CVOT，包含13.7% PAD患者）的PAD患者亚组分析中，无论患者是否合并PAD均具有MACE获益（根据PAD进行患者分层，LEADER p 交互 =0.34，SUSTAIN 6 p 交互 =0.49）[1]。同理，指南推荐SGLT2i用于合并PAD的T2D患者以降低MACE风险[1]。
2、GLP-1RA在下肢相关结局中或具有治疗优势
尽管部分亚组分析研究表明GLP-1RA与SGLT2i在PAD人群中存在MACE获益潜力，然而就截肢等PAD领域受关注的终点事件，两类药物的试验表现并不一致。LEADER研究关于糖尿病足相关终点的事后分析中发现，利拉鲁肽可显著降低截肢发生风险[利拉鲁肽组截肢事件数60，安慰剂组截肢事件数78，HR 0.65 95%CI (0.45, 0.95)，p=0.03）][8]。而一项卡格列净的CVOT（CANVAS试验）发现，卡格列净组截肢的发生风险显著增高（6.3 vs. 3.4 /1000患者·年，p＜0.001）[9]。
STARDUST研究是一项单中心、开放标签的随机对照试验（RCT），旨在评估使用利拉鲁肽相较于常规治疗对于PAD患者下肢动脉灌注的影响。该研究纳入55例合并PAD的T2D患者，发现利拉鲁肽治疗6个月后，显著提高了患者的经皮氧分压（TcPO2）（14.2 vs. 2.9 mmHg，p＜0.001），提示利拉鲁肽显著改善了PAD合并T2D患者的下肢动脉灌注[10]。真实世界研究中，亦发现使用GLP-1RA对于周围血管疾病及下肢并发症的显著改善，而SGLT2i证据显示无相关获益[11-13]（如图3）。
图3. GLP-1RA与SGLT2i对外周血管疾病及下肢并发症影响的真实世界证据[11]
PAD患者症状改善的治疗困境
改善PAD患者下肢症状是指南推荐的治疗目标之一，当前改善下肢症状及运动能力的治疗方案包括：有监督的运动疗法（SET）、药物治疗、血运重建术。尽管SET已被充分证实可有效改善PAD患者的运动能力，但该种疗法实施起来存在困难，而血运重建术通常适用于病情严重的PAD患者[1,3]。
作为改善PAD患者症状的关键治疗环节，药物治疗的选择却极为有限。目前仅有限的证据表明西洛他唑可改善间歇性跛行患者的步行距离，而该药物作为磷酸二酯酶3型（PDE3）抑制剂，禁用于充血性心衰的患者，此外，西洛他唑并未表现出心血管获益[3]。而指南推荐的控制血糖、调脂、降压、抗栓等治疗方案中，改善下肢症状以及运动功能的有力证据仍相对缺乏[3]。因此，改善PAD患者的症状及运动能力的药物研发任重而道远。
T2D合并症状性PAD患者治疗领域的突破性进展——STRIDE研究
司美格鲁肽1.0 mg是GLP-1RA注射周制剂，其降糖、减重、降压、调脂等多重代谢调节作用，以及心肾结局获益已在其全球3期临床试验SUSTAIN系列研究、肾脏结局试验（FLOW研究）中充分证实[14-19]。STRIDE研究是司美格鲁肽1.0 mg针对PAD合并T2D患者的大型国际多中心随机对照研究。
STRIDE研究是一项为期52周、多国多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3b期临床试验，旨在评估在标准治疗基础上加用司美格鲁肽1.0 mg较安慰剂对T2D合并症状性PAD患者运动功能的影响[20] 。研究共纳入792例间歇性跛行（Fontaine IIa期）患者，主要研究终点为第52周时恒定负荷跑步机上最大步行距离较基线距离的变化，同时包括PAD特异的健康相关患者报告结局变化（图4），以及PAD人群中血糖和体重等代谢指标变化[20]。该研究成功达成了主要研究终点，即司美格鲁肽1.0 mg治疗52周后，患者的最大步行距离较基线改善了13%（跑步机恒定速度3.2 km/h，恒定坡度12%），中位最大步行距离增加26 m，平均最大步行距离增加40 m[21]。
图4. STRIDE研究设计[20]
STRIDE主要研究数据将于2025年3月29日-3月31日ACC年会期间重磅揭晓。该研究填补了降糖药物对于改善PAD患者运动能力的证据空白，为GLP-1RA的多器官保护作用证据链补充了重要一环，具有里程碑式的重要意义。
结语
PAD在T2D患者中非常普遍，但目前尚缺乏强有力的循证证据证明降糖药物在合并PAD患者终点事件或症状改善方面存在获益。部分GLP-1RA和SGLT2i类降糖药物在ASCVD、CKD等T2D其他合并症的获益已被充分证实，然而在PAD领域的研究仍相对有限，尤其在症状改善方面仍属空白。STRIDE研究首次探索GLP-1RA对症状性PAD患者的功能改善作用，为T2D患者的PAD管理提供全新视角和实践参考。
专家简介
彭永德
医学博士、主任医师、教授、博士生导师
上海交通大学医学院附属第一人民医院内分泌代谢科 学科主任、甲状腺疾病诊疗中心主任、骨质疏松症联合诊疗中心主任
长三角糖尿病联盟主席
中华医学会内分泌学分会副主任委员 基础学组组长
上海市医学会内分泌分会前任主任委员
中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会副主任委员
世界中医药学会联合会络病专业委员会副会长
上海医学、Current Medicine及Thyroid（中文版）副主编，J Clin Endocrinol Metab、中华内分泌代谢杂志、中华糖尿病杂志、中国糖尿病杂志、中华器官移植杂志及中国临床保杂志杂志编委
Metabolism，Microbiome，J Diabetes & Complications，China J Med等杂志特邀审稿人
已发表论文450篇(SCI 120篇，包括Science、CELL、PNAS、JCEM等，主编《系统内分泌学》主译《威廉姆斯内分泌学（第14版）》等教材专著7部，参编教材专著12部
2004年获教育部科技进步一等奖、2012年获上海市医学科技二等奖，2014获中华医学科技三等奖、华夏医学科技三等奖。2014年及2018分别获上海市第一人民医院院长奖（医疗）及院长奖（科研），2016年获上海交通大学优秀教师，2020年获中国十大医学影响力专家，2021获上海市医务工匠，2023年获国之名医·卓越建树奖
参考文献：
[1] Gornik H L, Aronow H D, Goodney P P, et al. 2024 ACC/AHA/AACVPR/APMA/ABC/SCAI/SVM/SVN/SVS/SIR/VESS Guideline for the Management of Lower Extremity Peripheral Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines [J]. Circulation, 2024, 149(24): e1313–e1410.
[2] 倪其泓, 张岚, 薛冠华. 外周动脉疾病的识别与防治 [J]. 中华全科医师杂志, 2019, 18(10): 961-964.
[3] Mazzolai L, Teixido-Tura G, Lanzi S, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of peripheral arterial and aortic diseases [J]. European Heart Journal, 2024, 45(36): 3538-3700.
[4] Soyoye D O, Abiodun O O, Ikem R T, et al. Diabetes and peripheral artery disease: A review [J]. World Journal of Diabetes, 2021, 12(6): 827-838.
[5] Verma S, Leiter L A, Mangla K K, et al. Epidemiology and Burden of Peripheral Artery Disease in People With Type 2 Diabetes: A Systematic Literature Review [J]. Diabetes Therapy, 2024, 15(9): 1893-1961.
[6] Mahé G, Aboyans V, Cosson E, et al. Challenges and opportunities in the management of type 2 diabetes in patients with lower extremity peripheral artery disease: a tailored diagnosis and treatment review [J]. Cardiovascular Diabetology, 2024, 23(1): 220.
[7] Elsayed N A, Mccoy R G, Aleppo G, et al. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes—2025 [J]. Diabetes Care, 2025, 48(Supplement_1): S207-S238.
[8] Dhatariya K, Bain S C, Buse J B, et al. The Impact of Liraglutide on Diabetes-Related Foot Ulceration and Associated Complications in Patients With Type 2 Diabetes at High Risk for Cardiovascular Events: Results From the LEADER Trial [J]. Diabetes Care, 2018, 41(10): 2229-2235.
[9] Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes [J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(7): 644-657.
[10] Caruso P, Maiorino M I, Longo M, et al. Liraglutide for Lower Limb Perfusion in People With Type 2 Diabetes and Peripheral Artery Disease [J]. JAMA Network Open, 2024, 7(3).
[11] Baviera M, Genovese S, Lepore V, et al. Lower risk of death and cardiovascular events in patients with diabetes initiating glucagon‐like peptide‐1 receptor agonists or sodium‐glucose cotransporter‐2 inhibitors: A real‐world study in two Italian cohorts [J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2021, 23(7): 1484-1495.
[12] Lin D S-H, Lee J-K, Chen W-J. Major adverse cardiovascular and limb events in patients with diabetes treated with GLP-1 receptor agonists vs DPP-4 inhibitors [J]. Diabetologia, 2021, 64(9): 1949-1962.
[13] Udell J A, Yuan Z, Rush T, et al. Cardiovascular Outcomes and Risks After Initiation of a Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitor [J]. Circulation, 2018, 137(14): 1450-1459.
[14] Marso S P, Bain S C, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes [J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(19): 1834-1844.
[15] Perkovic V, Tuttle K R, Rossing P, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes [J]. New England Journal of Medicine, 2024, 391(2): 109-121.
[16] Ji L, Dong X, Li Y, et al. Efficacy and safety of once‐weekly semaglutide versus once‐daily sitagliptin as add‐on to metformin in patients with type 2 diabetes in SUSTAIN China: A 30‐week, double‐blind, phase 3a, randomized trial [J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2021, 23(2): 404-414.
[17] Sorli C, Harashima S-i, Tsoukas G M, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3a trial [J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2017, 5(4): 251-260.
[18] Rodbard H W, Lingvay I, Reed J, et al. Semaglutide Added to Basal Insulin in Type 2 Diabetes (SUSTAIN 5): A Randomized, Controlled Trial [J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2018, 103(6): 2291-2301.
[19] Pratley R E, Aroda V R, Lingvay I, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial [J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2018, 6(4): 275-286.
[20] Bonaca M P, Catarig A-M, Hansen Y, et al. Design and Baseline Characteristics of the STRIDE Trial: evaluating Semaglutide in People with Symptomatic Peripheral Artery Disease and Type 2 Diabetes [J]. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother, 2024, 10(8): 728-737.
[21] Nordisk N. Financial report for the period 1 January 2024 to 30 September 2024 [J]. 2024.
“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”
