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T2DM相关CKD患者面临心肾双重风险、药物联用如何选择——2025 WCN大会揭晓破局良方
近年来，多部权威指南对2型糖尿病（T2DM）及其相关合并症的药物治疗方案进行了优化调整。其中，非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮通过抑制炎症和纤维化通路，降低心肾终点事件风险让患者获益 [1-3]，被纳入多项国内外指南推荐[4-6]。
2025年2月6日至9日在印度召开的世界肾脏病大会（WCN）上公布了多篇关于非奈利酮的最新研究，进一步补充了其在T2DM相关慢性肾脏病（CKD）管理中的循证依据，为优化心肾保护策略开启了新篇章。基于此，“医学界”特邀海军军医大学附属长征医院石勇铨教授、南昌大学第二附属医院张美英教授和上海交通大学医学院附属仁济医院倪兆慧教授，一同解读WCN会上公布的非奈利酮新循证，并分享T2DM相关CKD患者未来优化治疗方向的观点与洞见。
优化T2DM相关CKD患者的合并症管理策略：填补炎症纤维化进程管理的缺口
石勇铨教授指出，传统治疗策略中，主要聚焦于代谢和血流动力学调控，无法有效阻断炎症与纤维化通路。2024至2025年的最近两年间，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）、中华医学会糖尿病学分会、美国糖尿病协会（ADA）先后更新的指南共同释放明确信号——将“直接心肾获益药物”nsMRA纳入T2DM 相关CKD患者管理方案中。
2024年3月13日， KDIGO在更新的慢性肾脏病（CKD）评估和管理临床实践指南中，首次在“CKD合并症管理”中推荐盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）[7]。
2024年12月31日，新版《中国2型糖尿病防治指南（2024年版）》在“糖尿病慢性并发症”章节中的“糖尿病肾病”部分，新增了“非甾体类MRA的使用”[4]。
ADA更新的2025年版《糖尿病管理标准》中，推荐使用nsMRA作为降低白蛋白尿的干预措施之一，并指出了非奈利酮在糖尿病和晚期 CKD 患者中延缓CKD 进展和心血管事件，明确其在降低T2DM合并 CKD 患者心血管事件方面的有效性[5]。
这一系列更新表明，以非奈利酮为代表的nsMRA已成为整合治疗策略的重要组成部分——其通过高选择性拮抗盐皮质激素受体（MR），直接抑制醛固酮介导的炎症与纤维化级联反应，填补了RASi无法覆盖的病理缺口。张美英教授指出，不同于甾体类MRA，非甾体MRA非奈利酮基于二氢吡啶结构优化设计，通过立体构象与MR高亲和力结合，实现强效拮抗[8, 9]；同时，它对MR的选择性更高，对雄激素受体和孕激素受体的亲和力极低，因此无性激素相关不良反应的发生[10]。
2025 WCN非奈利酮循证研究硕果累累，引领优化管理新方向
倪兆慧教授表示，从2022年非奈利酮在中国首获与T2DM相关的CKD伴白蛋白尿适应症上市，到2023年适应症扩展覆盖CKD早期阶段，非奈利酮作为直接的心肾保护药物在近几年持续引领了T2DM相关CKD管理新范式——从“单靶点干预”到“多维度整合”。2025年WCN大会公布的系列非奈利酮研究，继续为这一管理策略的优化注入强效“助推剂”。
治疗的连续性决定长期心肾获益
FIDELITY子分析证实，中断非奈利酮治疗可能削弱其心肾保护效应，这提示规范用药是疗效维持的关键。研究对象为接受优化RASi治疗的T2DM相关CKD患者，按1:1随机分配至非奈利酮组或安慰剂组。研究结果显示（如表1），治疗中断后，非奈利酮对复合肾脏终点（HR=0.82 vs 0.65，p=0.0959）和复合心血管终点（HR=0.93 vs 0.79，p=0.0960）的疗效均呈现减弱趋势[11]。 虽然未达到统计学显著性，但在一定程度上为今后临床实践指明了方向。
表1 按治疗中断状态划分的复合肾脏和心血管结局[11]
突破术后管理困境
根据另一项研究数据，非奈利酮在肾切除术后T2DM相关CKD患者中，同样具备肾脏保护作用及安全性。该子分析纳入FIDELITY研究中12,990例患者，基于病史中是否接受肾切除术分为两组。治疗结果显示（如表2），非奈利酮在肾切除术组中显著降低UACR，4个月时较安慰剂组减少40%（LSMR 0.60，95% CI：0.48-0.76，p<0.0001），且疗效持续至24个月；非肾切除术组亦呈现相似趋势。
表2 与基线相比，两组UACR的变化[12]
大会上分享的另一项回顾性研究，进一步揭示了非奈利酮在肾移植术后患者中的应用价值。研究纳入了2002-2022年间接受肾移植且因高钾血症或副作用无法耐受螺内酯的28例患者。研究结果显示，治疗6个月后所有患者均耐受目标剂量，仅3例血钾>5.5mmol/L，无心衰恶化事件，安全性良好；此外，所有患者蛋白尿减少，eGFR改善，未出现严重副作用[13]。
协同潜力再放积极信号
鉴于先前研究提示非奈利酮与SGLT2i可能存在协同作用[14]，CONFIDENCE试验正在进一步探索这一潜力。
CONFIDENCE是一项随机、对照、双盲、多中心的II期临床试验，参与者按1:1:1比例随机分配至每日一次的非奈利酮加恩格列净、非奈利酮加安慰剂或恩格列净加安慰剂组。
研究纳入了具有T2DM相关CKD的多样化人群，如图1所示，高度贴近真实世界患者，为结论外推提供依据。他们来自14个国家的818例参与者，平均年龄为66.5岁。同时，研究人群充分体现了临床患者的多病共存、多药共用的特征，基线合并症涵盖高血压、动脉粥样硬化性心血管疾病、糖尿病视网膜病变及心衰等多种疾病；基线用药以RASi为主，同时涉及胰岛素、GLP-1受体激动剂、抗血小板药物及利尿剂等不同类别治疗[15]。目前CONFIDENCE试验正在进行中，该试验或将解答非奈利酮与SGLT2i联用能否实现“1+1＞2”的协同效应，重塑治疗格局[15]。
图1 CONFIDENCE试验基线临床特征
结语
2025年WCN中公布的非奈利酮系列研究，揭示了其在CKD管理中的多项循证突破；强调了规范用药对疗效维持的重要性。同时，非奈利酮在肾切除或移植术后等特殊人群的积极结果，拓宽了其临床应用场景。此外，CONFIDENCE试验将为多药联用方案优化提供新思路。未来，随着非奈利酮的相关临床研究地持续深入，相信其在延缓疾病进展及改善患者预后中的多维价值将得到进一步发掘。
专家简介
石勇铨教授
海军军医大学附属长征医院
上海长征医院内分泌科名誉主任学科带头人
教授、博士生导师
中华医学会内分泌学分会委员
中国医师协会内分泌代谢病学、胰腺病分会委员
上海市医学会内分泌学分会主任委员
解放军医学会内分泌分会常委
解放军医学会内分泌专业青年委员会主委
中国医促会糖尿病分会常委
中国老年内分泌学分会常委
上海市糖尿病康复协会主任委员
《中国内科年鉴》内分泌学专业主编
专家简介
张美英 教授
南昌大学第二附属医院
南昌大学第二附属医院内分泌代谢科
主任医师、教授、硕士生导师
中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员
江西省医学会内分泌学分会副主任委员
江西省医师协会内分泌代谢科医师分会副会长
江西省研究型医院中西医结合内分泌学会副主任委员
江西省保健学会骨质疏松与骨病学会副主任委员
江西省骨质疏松与骨矿盐疾病学会委员
南昌大学学报及实用临床医学杂志审稿专家
专家简介
倪兆慧 教授
上海交通大学医学院附属仁济医院
主任医师，教授，博导，仁济医院大内科主任，内科住培主任和内科教研室主任，首席专家，上海交通大学医学院泌尿系统整合医学首席教授
中国医院管理协会血液净化分会副主委
中国中西医结合学会肾脏疾病专委会秘书长
中国医促会血液净化学分会副主委
世界华人肾脏医师协会副会长
上海市医学会肾脏病分会名誉主委
上海市中西医结合学会代谢与免疫肾病专委会主委
上海市中西医结合学会专家委员会副主委
中华医学会肾脏病分会第9,10,11届常委
中国医师协会肾脏内科医师分会第3,4届常委
卫生部肾脏病质控中心委员
长期从事急慢性肾脏病防治的临床与基础研究。尤其居家透析（血透和腹透）的规范诊治。近年负责和参加多项国家级和省部级科研课题。主持和参加的课题曾获得多项国家级和省部级科研奖项。主编参编专著13 本，发表论著300余篇，其中sci论文100余篇
参考文献：
[1]. Ruilope, L.M., et al., Kidney outcomes with finerenone: an analysis from the FIGARO-DKD study. Nephrology, Dialysis, Transplantation : Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, 2023. 38(2): p. 372-383.
[2]. Bakris, G.L., et al., Effect of Finerenone on Albuminuria in Patients With Diabetic Nephropathy: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2015. 314(9): p. 884-894.
[3]. Gadve, S., Finerenone significantly reduces FGF-23 levels in diabetic CKD patients with CKD stage 3 with albuminuria more than 300 mg/g: a 6 months prospective randomised controlled study. EASD 2024 LBA20.
[4]. 中华医学会糖尿病学分会, 中国糖尿病防治指南（2024版）. 中华糖尿病杂志, 2025. 17(00):16-139.
[5]. Committee, A.D.A.P.P., Chronic Kidney Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care, 2025 Jan 1. 48(Suppl 1):S245.
[6]. N, M., 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J, 2023 Aug 25.
[7]. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney International, 2024. 105(4S): p. S117-S314.
[8]. Bärfacker, L., et al., Discovery of BAY 94-8862: a nonsteroidal antagonist of the mineralocorticoid receptor for the treatment of cardiorenal diseases. ChemMedChem, 2012. 7(8): p. 1385-1403.
[9]. Jaisser, F. and N. Farman, Emerging Roles of the Mineralocorticoid Receptor in Pathology: Toward New Paradigms in Clinical Pharmacology. Pharmacological Reviews, 2016. 68(1): p. 49-75.
[10]. Yang, P., T. Huang, and G. Xu, The novel mineralocorticoid receptor antagonist finerenone in diabetic kidney disease: Progress and challenges. Metabolism: Clinical and Experimental, 2016. 65(9): p. 1342-1349.
[11]. Effect of finerenone treatment discontinuation on kidney and CV outcomes in patients with CKD and T2D: a FIDELITY subanalysis. Presented in 2025 WCN. WCN25-288.
[12]. Efficacy and safety of finerenone in patients with nephrectomy: a FIDELITY subanalysis. Presented in 2025 WCN. WCN25-662.
[13]. Switching strategies: evaluating the safety and efficacy of non-steroidal mineralocorticoid antagonists(ns MRA) in spironolactone-non tolerant post-transplant recipients. Presented in 2025 WCN. WCN25-661.
[14]. Rossing, P., et al., Finerenone in Patients With Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes by Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Treatment: The FIDELITY Analysis. Diabetes Care, 2022. 45(12): p. 2991-2998.
[15]. Agarwal, R., et al., COmbinatioN effect of FInerenone anD EmpaglifloziN in participants with chronic kidney disease and type 2 diabetes using a UACR Endpoint (CONFIDENCE) trial: Baseline clinical characteristics. Nephrology, Dialysis, Transplantation : Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, 2025.
（(非奈利酮片）简明处方信息
【药品名称】通用名称: 非奈利酮片 商品名称: 可申达（Kerendia）
【成 份】本品主要成份为非奈利酮
【适 应 症】本品用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者(伴白蛋白尿)，以降低eGFR持续下降、终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。 详见说明书。
【用法用量】非奈利酮的目标剂量为20 mg，每日一次。根据eGFR以确定非奈利酮的推荐起始剂量，如果血清钾>5.0 mmol/L，请勿开始治疗。在开始治疗后4周内、剂量调整后4周内和整个治疗期间监测血清钾，基于血清钾浓度和当前剂量进行剂量调整。详见说明书。
【不良反应】非奈利酮治疗期间最常报告的不良反应为高钾血症(14.0%)，其他常见不良反应有低钠血症、低血压、瘙痒、肾小球滤过率降低等。详见说明书。
【禁 忌】 • 对活性成份或任何辅料过敏。
• 与CYP3A4强效抑制剂联合用药，例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、奈非那韦、考比司他、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮等。
• 患有Addison氏病。
【注意事项】1. 在接受本品治疗的患者中观察到高钾血症。须考虑对高钾血症风险较高的患者，如低eGFR水平、高血清钾水平及既往发生过高钾血症等，进行更频繁的监测；与可能升高血清钾的药物联合用药会增加高钾血症的风险；高钾血症的风险随着肾功能的降低而增加。
2. 由于临床数据有限，不应在eGFR<25 mL/min/1.73 m2的患者中开始本品治疗，进展至终末期肾病(eGFR<15 mL/min/1.73 m2)的患者应停止本品治疗。
3. 重度肝功能损害患者不应开始本品治疗，可能需要对使用本品的中度肝功能损害患者进行额外的监测。
4. 在本品与CYP3A4中效或弱效抑制剂联合使用期间，应监测血清钾；不应与CYP3A4强效或中效诱导剂联合使用；不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。
5. 本品处方中含乳糖，患有罕见的遗传性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症的患者不应使用本品。详见说明书。
【药物分类】处方药
【药品上市许可持有人】名 称：Bayer AG 注册地址：51368 Leverkusen, Germany
【生产企业】企业名称：Bayer AG 生产地址：Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
【境内联系人】名 称：拜耳医药保健有限公司 注册地址：北京市北京经济技术开发区荣京东街7号 邮政编码：100176 电话号码：010-59218282；400-810-0360（热线）
【境内责任人】名 称：拜耳医药保健有限公司 注册地址：北京市北京经济技术开发区荣京东街7号 邮政编码：100176 电话号码：010-59218282
【说明书版本】核准日期：2022年06月28日 修改日期：2025年02月12日 关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书。
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