南京医科大学/徐州市中心医院/南京中医药大学合作发文：克服肺癌耐药的强大治疗靶点

【导读】EGFR-TKIs对治疗表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌（NSCLC）效果显著。然而，患者不可避免地会产生获得性耐药，导致复发或转移。因此，寻找新的有效治疗靶点以逆转获得性 TKI 耐药性至关重要。

3月15日，南京医科大学/徐州市中心医院/南京中医药大学研究人员合作共同在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“NNMT promotes acquired EGFR-TKI resistance by forming EGR1 and lactate-mediated double positive feedback loops in non-small cell lung cancer”，本研究中，生物信息学分析表明，NNMT通过 EGR1 介导的转录激活在 EGFR-TKI 耐药细胞和组织中上调。高水平的 NNMT 与 EGFR 突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的不良预后相关，可在体外和体内促进对 EGFR-TKIs 的耐药性。NNMT 通过 EGR1 和乳酸形成双重正反馈环路，即 EGR1/NNMT/EGR1 和 NNMT/ALDH3A1/乳酸/NNMT。此外，在非小细胞肺癌奥希替尼耐药异种移植模型中，NNMT 的小分子抑制剂（NNMTi）与奥希替尼联合使用显示出治疗 TKI 耐药的潜力。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02285-y

研究背景

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因。约 85% 的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC）。据报道，EGFR-TKIs可改善晚期 EGFR 突变型 NSCLC 患者的预后。然而，尽管初始反应显著，但患者不可避免地会对 EGFR-TKI 治疗产生获得性耐药，导致复发或转移。EGFR-TKI 耐药的潜在分子机制尚未完全明了。因此，迫切需要阐明这一新机制，并确定新的有效治疗靶点以逆转获得性 TKI 耐药。

表观遗传修饰，包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和 RNA 修饰，在癌症进展中发挥着关键作用。此外，许多研究表明表观遗传修饰在调节肿瘤耐药性方面极为重要。之前的研究表明，组蛋白甲基化和 RNA 修饰可以调节基因表达，并参与肿瘤发生和耐药性。组蛋白修饰的失调会改变转录激活和抑制之间的平衡，导致疾病的发生和发展以及肿瘤耐药性。组蛋白可以通过乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等方式进行修饰。最近，由乳酸衍生的组蛋白乳酸化被确认为一种激活基因转录的表观遗传修饰。组蛋白赖氨酸残基的乳酸化（Kla）于 2019 年首次被描述。然而，组蛋白乳酸化在TKI耐药性中的作用仍不清楚。

NNMT 在体内调节肺癌对 EGFR-TKI 的耐药性

为了阐明 NNMT 在体内 EGFR-TKI 耐药中的作用，研究人员将稳定转染了 sh-NNMT 的 PC9/OR 细胞注射到裸鼠体内。研究显示，NNMT 敲低降低了肿瘤生长率、肿瘤体积和肿瘤重量。对异种移植肿瘤组织进行免疫组化染色显示，NNMT 敲低导致 Ki67、NNMT、EGR1 和 ALDH3A1 表达降低。

NNMT 在体内调节肺癌对 EGFR-TKI 的耐药性

为了进一步评估 NNMT 在 TKI 耐药性中的治疗潜力，研究人员使用了 NNMTi，一种小分子 NNMT 抑制剂，发现 NNMTi 在奥希替尼耐药的异种移植模型中抑制了肿瘤生长，表明其具有治疗潜力。

为了进一步评估在 TKI 耐药性中靶向 NNMT/EGR1/ALDH3A1 调控轴的 NNMT 的治疗潜力，研究人员进行了体外和体内实验。与对照组相比，EGR1 或 ALDH3A1 过表达促进了体内肿瘤生长。此外，EGR1 或 ALDH3A1 过表达促进的肿瘤生长可通过 NNMTi 治疗逆转。免疫组化结果显示，EGR1 或 ALDH3A1 过表达增加了 Ki67 表达。NNMTi 可逆转由 EGR1 或 ALDH3A1 过表达诱导的 Ki67 表达。体外 MTT 和集落形成实验也显示了 NNMTi 的类似阻断作用。

综上所述，本数据表明 NNMT 可能是肺癌中TKI 耐药的一个潜在有效治疗靶点。

参考资料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02285-y

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