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肝细胞癌（HCC，也就是平常说的肝癌），是全球癌症相关死亡的第三大原因，每年造成的死亡人数超过80万。手术切除肿瘤是早期肝癌的常用治疗策略之一，但术后复发率高达70%。如果能够在早期准确识别出复发风险，对于优化治疗决策、改善患者预后将有重要意义。
近日，针对精准预测肝癌复发风险的难题，中国科学技术大学孙成教授、刘连新教授和新加坡科学技术研究局Joe Yeong教授合作领衔的研究团队取得了突破性成果。研究团队成功构建了基于空间免疫特征的肝癌复发风险预测平台——肿瘤免疫微环境空间（Tumor Immune MicroEnvironment Spatial，简称TIMES）评分系统，为肝癌术后复发风险分层提供了全新的免疫学评估维度。临床队列的验证结果显示，该预测系统的准确率可达82.2%，优于现有的标准工具。这一成果发表在权威学术期刊《自然》。
目前的临床实践中，对HCC的预后评估主要依赖肿瘤大小、分化程度等传统组织病理学指标；而此次新研究提出的预测方法则是基于空间免疫特征，首次在临床层面实现了免疫微环境空间架构的定量化评估。
研究团队为此首先构建了大规模肝癌组织样本库，展开了深入的空间免疫学分析。通过高分辨率空间转录组和蛋白组技术，系统绘制了肝细胞癌组织中的区域免疫异质性图谱。作者由此发现，复发与非复发患者的关键差异并非免疫细胞总量，而是其在肿瘤组织中的精确分布模式。尤其是在肿瘤侵袭前缘区域富集自然杀伤细胞（NK细胞）的患者，表现出显著较低的复发风险。
▲与复发高风险患者相比，复发低风险HCC患者（右）的肿瘤侵袭前缘区域呈现显著的CD57+ NK细胞富集现象（图片来源：参考资料[2]）
接下来，研究团队基于61名HCC患者的多重免疫荧光数据集，应用梯度增强决策树机器学习算法构建了TIMES评分模型，以5种关键的免疫因子——SPON2、ZFP36L2、ZFP36、VIM和HLA-DRB1——在不同肿瘤区域的空间分布作为基本指标，量化免疫细胞在肿瘤微环境中的空间分布特征，预测肝癌复发风险。
研究团队在来自5个多中心队列的230多名患者中验证了TIMES模型，该模型展现出82.2%的准确率和85.7%的特异性，显著优于已有的预测系统。
▲构建TIMES评分系统，在独立验证队列中，准确率和特异性优于现有临床预测模型（图片来源：参考资料[1]）
论文中，研究团队也对TIMES评分系统所基于的生物标志物展开了进一步的机制研究。高维分析确定，SPON2为具有最高预测权重的标志物，其在NK细胞亚群中的表达模式与肝癌预后存在显著相关性。研究人员通过三维迁移实验证实，SPON2促进NK细胞向肿瘤细胞的定向迁移；细胞毒性实验表明，SPON2+NK细胞具有增强的细胞杀伤活性，并能显著促进CD8+T淋巴细胞的活化。研究人员还通过构建NK细胞特异性敲除SPON2的小鼠模型发现，SPON2缺失导致IFN-γ分泌减少和NK细胞浸润障碍，进而加速肿瘤进展。
这些结果表明，SPON2+NK细胞代表一类高度活化的NK亚群，对抑制肝癌复发有重要作用。同时提示，靶向增强SPON2+NK细胞的迁移与活化可能成为降低肝癌复发风险的有效治疗策略。
总结起来，这项研究首次在临床层面实现了基于空间免疫特征的肝癌复发风险预测，证实了免疫细胞空间分布模式较其绝对数量更能准确反映肿瘤免疫状态。TIMES评分系统的建立标志着肝细胞癌预后评估领域的重要进展，通过整合空间免疫信息实现了超越传统临床因素的风险分层能力。
匹兹堡大学免疫治疗领域知名专家Michael T. Lotze教授对这项研究给予高度评价，称其为“里程碑研究”，他指出，作者提供了令人信服的证据，证明空间免疫构架在肝细胞癌预后评估中具有首要地位。而且，研究者证明了“预测能力特定源于空间整合而非单一标记物定量，这一发现对生物标志物开发方法具有深远影响”。
值得一提的是，研究团队目前已开发了开放访问的在线网络平台（https://sun.times.ustc.edu.cn/），只需上传肝癌组织的标准免疫组化染色图像或数据，即可获得包含TIMES评分和复发风险预测的综合报告。据孙成教授介绍，TIMES系统相关的核心算法和模型已获得专利保护，研究团队正积极寻求与企业合作，推动该预测系统的规范化临床转化应用。
▲研究团队（图片来源：研究团队提供）
中国科学技术大学孙成教授、刘连新教授与新加坡科学技术研究局Joe Yeong教授为研究论文共同通讯作者；贾耿介教授（中国农科院基因组所）、贺培崎博士（中国科学技术大学）、戴天力博士生（中国科学技术大学）与Denise Goh研究员（新加坡科学技术研究局）为共同第一作者。
参考资料：
[1] Gengjie Jia et al., Spatial immune scoring system predicts hepatocellular carcinoma recurrence. Nature (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08668-x
[2] Christian M. Schürch Liver cancer recurrence predicted by immune-cell location and gene expression Nature (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-025-00734-8
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