前言
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，10%~20%的患者在初次诊断时存在脑转移（BMs），且整个疾病过程中脑转移发生率可高达40%，尤其是具有驱动基因阳性的NSCLC患者，其发生脑转移风险更高，其中以ROS1融合阳性NSCLC患者最为突出[1]。近年来，随着ROS1-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）不断涌现，在提高脑渗透率的同时能更好地延缓或控制颅内病灶进展，显著改善了患者预后，打破了既往ROS1阳性晚期NSCLC脑转移治疗困局。医脉通特盘点ROS1阳性晚期NSCLC脑转移诊疗现状，并展望未来脑转移诊疗发展方向，以启新思。
聚焦脑转，ROS1阳性NSCLC整体生存改善关键
中枢神经系统（CNS）是ROS1融合阳性NSCLC患者常见的转移部位[2]，超1/3的ROS1阳性患者初诊时已发生脑转移[3]，且40%~58%的患者可能在治疗过程中发生脑转移[1]。脑转移具体分为脑实质转移和脑膜转移，其中脑膜转移较脑实质转移少见，但预后更差[4-5]。目前，ROS1阳性NSCLC脑转移发生机制尚未明确。既往研究显示，CD74-ROS1融合与脑转移风险增加有关[6]，这可能和CD74是最常见的ROS1融合伴侣有关（占比高达44%），但其与临床相关性有待进一步验证[7]。
NSCLC脑转移患者预后较差，未经治疗患者mOS仅为1~2个月[4]。因血脑屏障（BBB）限制了化疗药物的颅内渗透，既往ROS1阳性晚期NSCLC脑转移治疗主要依赖于放疗和外科手术等局部治疗手段，但单纯WBRT治疗仅延长mOS至7个月，全身治疗(全脑放射治疗[WBRT]联合化疗)也仅可带来4~9个月mOS[4]。总之，NSCLC脑转移患者从传统治疗方式中获益有限，亟需创新疗法改善患者生存获益。
攻坚脑转，回望脑转移治疗策略优化探索之路
靶向治疗（ROS1-TKIs）
克唑替尼：在ROS1阳性NSCLC中克唑替尼展现出良好系统抗肿瘤活性，但由于其颅内渗透性较差，克唑替尼对颅内病灶的控制较为有限。一项多中心、Ⅱ期METROS研究显示，基线伴脑转移患者（N=6）接受克唑替尼的颅内客观缓解率（ic-ORR）为33.3%[8]；且相较于基线无脑转移患者，基线伴脑转移的ROS1阳性NSCLC患者接受克唑替尼治疗的中位无进展生存期（mPFS）（6.8个月vs.17.4个月）和中位总生存期（mOS）（16.4个月vs.42.8个月）显著更短[9]，提示克唑替尼未能改善ROS1阳性晚期NSCLC脑转移患者预后。
恩曲替尼：三项Ⅰ/Ⅱ期研究（STARTRK-2, STARTRK-1, ALKA-372-001）的汇总分析显示，恩曲替尼治疗基线可测量脑转移ROS1-TKI初治患者（N=58）的颅内客观缓解率（ic-ORR）为80%，ic-PFS为8.8个月；TKI经治患者（N=18）ic-ORR为18.8%，ic-PFS为4.5个月。安全性方面，大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为1-2级，常见为味觉障碍（41%）和头晕（37%）。此外，TRAEs导致治疗减量的发生率为34.4%[10]。
安奈克替尼：Ⅱ期TQ-B3101研究显示，安奈克替尼治疗基线可测量脑转移ROS1-TKI初治患者（N=33）的ic-ORR为72.73%，ic-PFS为9.4个月。安全性方面，≥3级TRAEs发生率为60.18%，其中中性粒细胞计数减少、ALT升高以及白细胞计数减少最为常见；TRAEs导致治疗减量的发生率为20.35%[11]。
洛拉替尼：在一项多中心、单臂、Ⅰ/Ⅱ期研究中，洛拉替尼治疗基线可测量脑转移ROS1-TKI初治患者（N=11）的ic-ORR为64%，治疗克唑替尼经治患者（N=24）的ic-ORR为50%。洛拉替尼治疗导致≥3级TRAEs发生率为49%，常见为高甘油三酯血症和高胆固醇血症；TRAEs导致治疗减量的发生率为25%，常见的CNS相关TRAEs主要为认知影响（发生率27%）和情绪影响（发生率16%）[12]。
瑞普替尼：在TRIDENT-1研究中，瑞普替尼在基线可测量脑转移ROS1-TKI初治患者（N=17）中展示出88%的ic-ORR；对于ROS1-TKIs经治患者（N=26），ic-ORR为42%。安全性方面需关注药物的CNS毒性，86%的患者出现神经系统障碍，大多数患者（62%）表现为头晕且≥3级头晕发生率为3%，需要在治疗期间进行密切随访和及时管理[1]。此外，TRAEs导致治疗减量的发生率为35%[13]。
他雷替尼：TRUST-I和TRUST-Ⅱ研究的汇总分析显示，他雷替尼治疗TKI初治患者（N=37）中位PFS高达45.6个月，IRC评估的cORR为88.8%，颅内cORR为76.5%；在TKI经治患者（N=55）中，中位PFS为9.7个月，IRC评估的cORR为55.8%，颅内cORR为65.6%。安全性汇总分析显示，大多数TEAEs为1~2级，且神经系统TEAEs发生率较低（头晕：21.1%；味觉障碍：14.5%）且多为1级；TEAE导致停药的发生率为6.5%[14]。
图1 TRUST-I和TRUST-Ⅱ研究的汇总分析中颅内疗效结果
回顾不同ROS1-TKIs关键研究数据[15]后不难发现，尽管部分具有CNS渗透性的ROS1-TKIs的颅内抗肿瘤活性有所提高，但其颅内缓解作用可能伴随着较高的CNS不良反应发生风险，如头晕、共济失调等[10-13]。同时，治疗耐受性同样值得关注，其可通过干扰药物应用的持续性和稳定性，以影响ROS1阳性晚期NSCLC脑转移患者从ROS1-TKIs中获益。
他雷替尼作为新一代、强效、高选择性并具有CNS活性的ROS1 TKI，在ROS1阳性晚期NSCLC脑转移患者中显示出强效颅内抗肿瘤活性，同时可降低CNS不良反应发生风险。究其根本，他雷替尼药物特性高度契合理想的CNS药物特征（见表1）[16]，并在临床前研究中显示出优异且持久的CNS渗透性和颅内抗肿瘤活性[17-20]（）。此外，他雷替尼具有几何形状不规则的开链结构，使其对ROS1/ROS1 G2032R 具有更高选择性，其选择性相较于TRKB高7-20倍，从而减少因抑制TRKB所导致神经系统不良反应的发生。他雷替尼凭借其强效、高选择性、高脑渗透性等药理学特征，使其脑转移治疗的卓越疗效及良好安全性得以兼顾。在最新发布的《中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南（2025版）》（以下简称“《指南》”）中，推荐他雷替尼作为ROS1 阳性NSCLC脑转移患者初始用药（1B）[21]。《指南》还指出，对于克唑替尼耐药后检测无其他突变者，可考虑尝试更换他雷替尼[21]。
表1 理想的CNS药物特性与他雷替尼相关参数
目前，新型ROS1-TKIs如NVL-520、SAF-189s正在持续探索中。在基线脑转移患者中，NVL-520可带来50% (4/8)的颅内ORR，其中87.5%（7/8）的患者曾接受过≥2种ROS1-TKIs治疗[23]；SAF-189s治疗ROS1-TKIs初治患者的颅内cORR为90%~100%，经治患者的颅内cORR为40%[24]。未来，新型ROS1-TKIs有望为ROS1阳性晚期NSCLC脑转移患者带来新的治疗选择。
局部治疗（SRS/WBRT/手术切除等）
在ROS1-TKIs问世之前，放疗、外科手术等局部治疗为ROS1阳性晚期NSCLC脑转移患者的主要治疗选择。然而越来越多的证据显示，WBRT所带来的临床获益有限，且常伴随认知功能障碍和生活质量下降[25-26]。近年来，针对脑转移病灶的放疗技术显著改进，立体定向放射治疗（SRT）开始在临床普及，有效降低了放疗副作用，并取代了部分外科手术[21]。一项综述显示，SRT联合TKI治疗脑转移具有良好耐受性，有望带来新的重要治疗探索方向[27]。一项单臂Ⅱ期研究显示，接受TKIs序贯SBRT治疗的EGFR/ALK/ROS1阳性NSCLC患者的mOS可达59.6个月[28]。《指南》指出，在放疗期间临床实践通常倾向于继续TKIs治疗[21]，是否推荐放疗联合TKIs仍需更多前瞻性研究来指导临床决策。
图2 《指南》中驱动基因阳性NSCLC脑转移一般治疗流程[21]
剑指脑转，应对当下挑战以迎未来机遇
颅脑放疗在脑转移患者的治疗中仍发挥着重要作用，但放疗干预的最佳时机仍需要进一步探索。对于无症状的驱动基因阳性NSCLC脑转移患者，可以考虑推迟局部放疗；使用TKIs后出现脑部寡进展或有症状脑转移时，可考虑局部放疗[1,21]。对于ROS1阳性NSCLC脑转移患者，目前放疗及其与其他治疗手段“排兵布阵”仍缺乏前瞻性临床研究证据，还需未来更多研究结果以明确。
此外，脑转移灶和原发肿瘤存在较大的分子差异，针对脑部肿瘤微环境的个体化精准治疗十分重要。鉴于脑部病灶组织活检风险，液体活检这一无创技术备受关注，可通过血浆或其他体液中的游离DNA（cf-DNA）分析肿瘤组织遗传信息。在脑转移患者中，血脑屏障会限制脑部转移灶的细胞分析物于外周血中释放。一项回顾性研究显示，脑脊液cfDNA检测则更有利于深入了解颅内病变遗传特征[1,29]，有助于了解脑转移发生机制以发掘新靶点研发新药物，以及开发新的生物标志物进行早期诊断和预后评估，为未来精准指导临床实践提供了重要参考。
总结
随着他雷替尼等新一代ROS1-TKI的问世及应用，ROS1阳性NSCLC脑转移治疗已取得显著进展，但仍面临诸多挑战。未来，开发具有更高脑渗透性和更佳颅内疗效的新型ROS1-TKIs、深入ROS1阳性NSCLC脑转移发生机制以研发新药或优化现有治疗策略、开发更为高效的生物标志物等举措，均有助于提升ROS1阳性NSCLC脑转移患者生存获益。ROS1阳性NSCLC脑转移治疗正朝着多精准化、个体化的方向发展，新靶点、新药物、新策略均有望使ROS1阳性NSCLC脑转移患者迎来新曙光。
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审批号：ZC202503170003
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