多年来，复旦大学化学系张琪博士和所在团队长期致力于天然产物相关的酶学机制研究和新催化元件的发现和表征。
图｜张琪（来源：张琪）
其中，腺苷甲硫氨酸（SAM，S-Adenosylmethionine）自由基酶家族是目前已知的最大酶家族，他们实验室在这一领域积累了丰富经验。
在研究中，他们发现了一类非常特殊的酶：其 N 端为典型的 SAM 自由基酶结构域，而 C 端包含了 HExxH 序列。
通常，这一序列特征提示 C 端应为含 Zn 的水解酶。然而，他们在反复实验之后并未发现其具备预期的水解活性，反而检测到一种非典型的氧化功能。
经过深入研究，他们确认这类酶并非 Zn 离子依赖的水解酶，而是一种依赖α-酮戊二酸（aKG）的含铁氧化酶，揭示了酶催化领域的全新范式。
为了进一步解析其氧化产物和催化机制，他们携手新加坡国立大学的合作者，解析了其氧化产物的分子结构。此外，得益于法国格勒诺布尔-阿尔卑斯大学的合作者的支持，他们成功解析了该酶的晶体结构。
这一研究揭示了α-酮戊二酸依赖的非血红素铁酶的一个全新分支，为酶的基因组挖掘和合成生物学应用开辟了新方向。
（来源：Nature Chemistry）
对于相关论文，三位审稿人都对他们的工作给予了高度评价，认为他们的研究显著推动了对 Fe²⁺/αKG 依赖性氧化酶的理解，拓展了人们对这一重要酶家族的知识广度，并揭示了其功能多样性的全新层面。
在最初的研究中，张琪及其博士研究生马溯泽通过生物信息学分析，发现了这一全新类型的酶，其未知的功能和机制都让他们非常感兴趣。
在随后的研究过程中，对于酶的功能表征，实验一度陷入困境，很多次尝试均未能实现预期活性。这些挫折令人气馁，但在坚持与反复摸索中，他们最终成功获得了该酶的体外活性。
日前，相关论文以《融合基团 SAM 和αKG-HExxH 结构域蛋白具有独特的结构折叠，并催化环肽的形成和β-羟基化》（Fused radical SAM and αKG-HExxH domain proteins contain a distinct structural fold and catalyse cyclophane formation and β-hydroxylation）为题发在Nature Chemistry[1]。
法国格勒诺布尔-阿尔卑斯大学伊凡·尼科莱（Yvain Nicolet）教授、张琪以及新加坡国立大学布兰登·I·森永（Brandon I. Morinaka）教授担任共同通讯作者 [1]。
图｜相关论文（来源：Nature Chemistry）
展望未来，他们认为这一成果在多个领域具备广泛的应用潜力。该发现不仅推动了对于核糖体肽天然产物生物合成的认识，新发现的 Fe/aKG 酶的氧化功能也在合成生物学、生物催化等方向上提供了创新的可能。通过后续优化和功能拓展，他们预测这类酶或将实现对复杂多肽分子手性氧化和精准反应做出贡献，为天然产物的化学/酶合成及相关的生物催化发展提供支持。
基于这一研究的前期成果，他们的后续计划已逐步展开，尤其是围绕几类新型Fe/αKG 酶展开了深入探索。他们最近的研究揭示了几种具有特殊结构和功能的核糖体肽天然产物，而这些新型的 Fe/αKG 酶正是其中的核心催化因子。这些酶不仅展现出新颖的化学反应，进一步扩展了他们对 Fe/αKG 酶类多样性和功能的理解，还促使他们发现了多类全新的核糖体肽天然产物。
未来，他们将对这些核糖体新化合物的生物功能进行探索。同时，他们也将在肽类天然产物生物合成策略上不断优化，将这些新酶的独特催化功能融入更高效的合成途径中，以期实现对复杂天然产物的合成和功能定制。预计这项后续研究将为合成生物学和天然产物开发开辟新的视野，进一步推动该领域的发展。
与此同时，张琪认为 AI 技术无疑将成为天然产物化学和酶学领域未来研究的重要工具。目前已知的天然产物仅仅是自然界丰富资源的冰山一角，而 AI 在天然产物的挖掘和表征方面的潜在应用令人振奋。例如，AI 技术在生物合成基因簇的识别、天然产物结构的快速表征（例如基于高分辨率质谱的数据处理），以及代谢组和转录组数据的复杂分析上，都能极大提高研究效率和准确性。
在酶学研究中，AI 的应用前景更为广阔。近年来，以 AlphaFold 为代表的 AI 技术已经彻底改变了生物化学家的研究模式，为酶学和结构生物学的研究带来了前所未有的突破。展望未来，AI 不仅将在挖掘酶功能元件、定向进化中发挥关键作用，还将助力科学家从头设计新型酶，实现对酶活性、选择性和稳定性的精确调控，为生物催化领域的创新带来无限可能。
参考资料：
1.Morishita, Y., Ma, S., De La Mora, E.et al. Fused radical SAM and αKG-HExxH domain proteins contain a distinct structural fold and catalyse cyclophane formation and β-hydroxylation. Nat. Chem. 16, 1882–1893 (2024). https://doi.org/10.1038/s41557-024-01596-9
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