撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
近年来，以 PD-1/PD-L1 抑制剂为代表的免疫检查点疗法彻底改变了癌症治疗格局，然而，相当一部分癌症患者对这些癌症免疫治疗“无动于衷”，癌细胞究竟用了什么“隐身术”来逃避免疫系统的追杀？
近日，国际顶级学术期刊Nature发表的一项新研究给出了一个答案：一种名为VDAC2的线粒体“守门员”竟是肿瘤免疫逃逸的“帮凶”，它既能防止癌细胞凋亡，又能抑制免疫应答。而关掉它，癌细胞不仅会自毁，还会主动暴露位置，让免疫系统“精准爆破”！
该论文来自圣裘德儿童研究医院迟洪波教授团队（袁素静博士、孙仁强博士为共同第一作者），论文题为：VDAC2 loss elicits tumour destruction and inflammation for cancer therapy，该论文于 2025 年 3 月 19 日发表在了Nature期刊。
肿瘤的“隐身术”与科学家的“火眼金睛”
面对免疫系统的追杀，癌细胞练就了多种“隐身术”：有的抑制 T 细胞活性，有的伪装成正常细胞，导致免疫治疗对部分患者失效。为了破解这一难题，研究团队利用 CRISPR 筛选技术，对 3000 多个代谢相关基因进行大规模“地毯式搜索”，最终锁定了一个关键靶点——VDAC2。
VDAC2是什么？它像线粒体的“守门员”，控制着线粒体内外物质交换。过去研究认为，VDAC 家族（例如VDAC1）主要与细胞能量代谢相关，但这项研究发现，VDAC2 竟是肿瘤免疫逃逸的“幕后黑手”！
关掉VDAC2，癌细胞“自爆”并“拉响警报”
当研究团队使用 CRISPR 基因编辑技术敲除VDAC2后，肿瘤细胞发生了两件大事：
1、线粒体“崩坏”——启动自毁程序
VDAC2缺失后，线粒体膜上的“死亡开关”BAK蛋白被激活，导致线粒体破裂，释放细胞色素 c，触发“凋亡程序”。此时，免疫细胞分泌的干扰素-γ（IFNγ）成了“催化剂”，让肿瘤细胞死得更快！
2、线粒体DNA泄漏——触发全身“警报系统”
线粒体破裂后，其内部的 DNA（mtDNA）泄漏到细胞质中，激活天然免疫的 cGAS-STING 通路。这条通路相当于细胞的“警报器”，会释放干扰素-β（IFNβ）和趋化因子 CCL5，吸引大量 CD8+ T 细胞“增援”，形成“免疫大军”围攻肿瘤。
因此，VDAC2 的缺失，让癌细胞在“自爆”的同时“拉响警报”，免疫系统听到警报后火速集结，把残余癌细胞一网打尽！
双重暴击：让“冷肿瘤”变“热”，破解耐药难题
VDAC2 的缺失不仅直接杀伤肿瘤，还会重塑肿瘤微环境：
友军增多：杀伤性 T 细胞浸润增加，抑制性的 Treg 细胞减少；
记忆强化：治疗后的小鼠体内形成长期免疫记忆，防止肿瘤复发；
逆转耐药：对 PD-1 抑制剂无效的肿瘤，在 VDAC2 缺失后会重新响应 PD-1 抑制剂的治疗。
研究团队进一步揭示了临床证据：在黑色素瘤患者中，VDAC2 高表达的患者的肿瘤内 T 细胞浸润少、预后差；反之则生存期延长。在 CAR-T 细胞治疗中，VDAC2 缺陷的结肠癌细胞对 CAR-T 杀伤更敏感。
为什么说这是一项“里程碑式”发现？
1、全新机制：首次揭示 VDAC2 通过“凋亡+免疫警报”的双通路协同杀伤癌细胞，提出“炎症性凋亡”的新概念。
2、全新靶点：VDAC2 作为一种免疫信号依赖性检查点，是一个全新的免疫治疗靶标，尤其对 PD-1/PD-L1 耐药患者意义重大。
3、高度安全：VDAC2 的缺失对正常细胞影响小，BAK 仅在肿瘤中响应 IFNγ 激活，从而避免“误伤”健康组织。
论文共同第一作者袁素静博士表示，我们证明了线粒体在抗肿瘤免疫中的作用比之前认为的重要得多，这为研究人员开辟了新途径——通过改变肿瘤中的线粒体功能，使其更容易受到免疫疗法和其他治疗的影响。
论文共同第一作者孙仁强博士表示，通常情况下，IFN-I是作为早期先天免疫系统的一部分产生的，并且在适应性免疫细胞（例如 T 细胞）到达之前发挥作用。我们感到兴奋和惊讶的是，这一过程可以反向进行，即 T 细胞通过 IFN-γ，导致癌细胞中类似先天免疫的激活增加，进而产生更强的抗癌效果。这些观察结果可能有助于我们找到改进免疫疗法的新方法。
论文通讯作者迟洪波教授表示，我们在肿瘤潜在药物靶点方面发现了一个新主题——靶向 VDAC2 这样以多种方式保护肿瘤细胞的信号分子，是探索治疗干预的一个令人兴奋的方向，通过这种方式能让肿瘤对 T 细胞更敏感，并提高免疫疗法的效果。
总的来说，研究团队从“代谢暗河”中挖出的VDAC2，是一个双重作用靶点，能够克服肿瘤免疫逃逸，并确立了协同破坏和激发肿瘤炎症对于实现有效癌症免疫治疗的重要性。这一发现为免疫治疗打开了一扇全新的大门。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08732-6
