血脂异常是心血管领域研究的重点和热点，2024年在血脂异常领域取得了众多突破性进展。近日，《欧洲心脏杂志》（EHJ，IF=37.6）盘点了2024年血脂异常领域的最新进展，并评出了最热门的10篇文章，涉及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、脂蛋白(a) [Lp(a)]和甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等血脂指标的管理，涵盖了新型降脂指标的探索、新型降脂药物的研发和应用等，为血脂异常管理体系的完善与心血管事件预防策略的革新注入了新动力。
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ApoB，更精准的心血管风险预测指标？
LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和TG是评估心血管疾病风险的常用指标。然而，一项基于英国生物银行数据库（UK Biobank）293876例无心血管疾病成年人的研究发现，载脂蛋白B（ApoB）或较LDL-C和non-HDL-C更能准确预测心血管疾病风险。
研究显示，对于给定的ApoB值，LDL-C、non-HDL-C或TG值可能有很大差异，提示ApoB在预测新发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件方面或可提供额外信息。然而，在干预试验中，将ApoB而非LDL-C作为降脂目标能否提供更好的信息，仍有待进一步试验探究。
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心梗后行早期强化降脂治疗，预后更佳
逐步降脂治疗是心梗后患者采用的常规治疗方法，2024年发布的一项基于SWEDHEART注册试验的再分析（56262例心梗）对此进行了挑战。
该分析显示，早期并持续地将non-HDL-C控制在目标水平（<2.2 mmol/L），可降低患者的不良结局事件风险。进一步分析表明，在治疗2个月时，non-HDL-C降幅最大的四分位数患者的所有不良结局发生率均最低；在治疗1年内non-HDL-C降幅≥46%的患者中，进行高强度他汀或他汀联合依折麦布治疗的比例更高。研究提示，联合降脂治疗可显著提高降脂达标率，进而降低心血管疾病风险。
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Lerodalcibep可显著降低心血管疾病及高危患者的LDL-C
Lerodalcibep是一种具有抗PCSK9结合域的新型抗PCSK9单克隆抗体，与PCSK9的亲和力较高，每月仅需皮下注射一次（300mg）。
一项3期随机对照临床试验显示，对于进行最大耐受剂量他汀类药物和其他口服降脂药物治疗后，LDL-C仍≥70 mg/dl（1.8 mmol/L）的心血管疾病患者，或LDL-C≥100 mg/dl（2.58 mmol/L）且TG≤400mg/dl（4.51mmol/L）的心血管疾病高风险患者，进行lerodalcibep治疗48周后，患者的LDL-C平均降低56.2%（50-52周时降低62.7%）。
值得注意的是，90%的患者LDL-C降低≥50%，且达到了推荐的LDL-C目标值（CVD患者≤55 mg/dl，高风险患者≤70 mg/dl）。此外，患者的non-HDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、ApoB、Lp(a)和TG水平亦显著降低。
常见不良反应为轻-中度注射部位反应（发生率 6.9% ），极少数患者（0.4%）出现体外中和抗体。
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Evinacumab的长期疗效和安全性良好
尽管贝特类药物可显著降低TG和富含甘油三酯的残余脂蛋白，但研究未发现其可降低心血管事件风险，进而促进了既可降低残余脂蛋白又能降低ApoB水平的药物研发。血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）可抑制脂蛋白脂酶和内皮脂酶的活性，大多数携带ANGPTL3功能缺失基因的杂合子个体的循环脂蛋白水平较低，ASCVD风险也较低。
Evinacumab是一种靶向ANGPTL3的单克隆抗体，目前已被批准用于纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者。
一项纳入102例成人和14例青少年HoFH患者的试验结果显示，进行evinacumab中位治疗104周可使LDL-C平均降低约44%（成人患者平均降低41.7%，青少年患者平均降低55.4%）。除此之外，evinacumab还可显著降低ApoB、non-HDL-C、总胆固醇、空腹TG和Lp(a)水平。
总体而言，evinacumab的耐受性良好，疗效和安全性均得到了持续验证。
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Zodasiran显著降低混合性高脂血症患者的TG水平
Zodasiran是一种靶向ANGPTL3的小干扰RNA（siRNA）类药物。一项多中心安慰剂对照试验评估了zodasiran在混合型高脂血症成人患者中的疗效和安全性。
研究共纳入204例空腹TG水平150-499 mg/dl（1.69-5.63 mmol/L），且LDL-C≥70 mg/dL（1.81 mmol/L）或非HDL-C ≥100 mg/dL（2.59 mmol/L）的混合型高脂血症成人，并随机皮下注射zodasiran（50 mg、100 mg或200 mg）或安慰剂进行治疗，分别在第1天和第12周给药。
研究结果显示，进行zodasiran治疗24 周可使TG和ApoB水平呈剂量依赖性降低：50 mg、100 mg和200 mg剂量组分别降低了51%、57%和63%；ApoB水平分别降低了19%、15%和22%；ANGPTL3水平亦相应降低。在安全性方面，部分糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）轻度升高，但胰岛素抵抗的稳态模型评估未发生变化。
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siRNA药物Plozasiran的降脂疗效与安全性
载脂蛋白C-III（ApoC-III）可通过抑制脂蛋白脂酶的活性，减少脂蛋白脂酶介导的脂解作用，促进肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）的分泌和乳糜微粒的形成，并抑制富含甘油三酯的脂蛋白的肝脏清除。Plozasiran是一种N-乙酰半乳糖胺偶联的siRNA药物，可降低肝脏ApoC-III的表达。一项IIb期随机临床试验评估了Plozasiran的疗效和安全性。
研究共纳入353例TG水平为150-499 mg/dL且LDL-C≥70 mg/dL（1.81 mmol/L）或非HDL-C≥100 mg/dL（2.59 mmol/L）的患者，随机进行Plozasiran（皮下注射，10 mg、25 mg或50 mg）或安慰剂治疗。前三组患者在第1天和第12周分别接受10 mg、25 mg或50 mg的Plozasiran或安慰剂治疗（季度给药），第四组患者则在第1天和第24周接受50 mg Plozasiran或安慰剂治疗（半年给药）。
研究结果显示，与安慰剂相比，Plozasiran可显著降低TG水平：10 mg、25 mg和50 mg季度给药组的TG水平分别降低了49.8%、56.0%和62.4%；50 mg半年给药组的TG水平降低了44.2%。此外，Plozasiran还可显著降低ApoB水平：10 mg、25 mg和50 mg季度给药组分别降低了10.3%、13.0%和19.1%，50 mg半年给药组降低了6.5%。
在安全性方面，Plozasiran治疗组患者的血糖控制情况恶化，10 mg、25 mg、50 mg 季度给药组和半年给药组的血糖控制恶化率分别为12%、7%、20%和21%；安慰剂组为10%。患者的胰岛素抵抗稳态模型评估未发生变化，平均血小板计数也未发生显著改变。
研究提示，Plozasiran在降低TG和ApoB水平方面的疗效和安全性相对较好，但未来仍需进行心血管结局试验，以评估其在临床实践中的潜在应用价值。
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HDL-C升高疗法未能降低ASCVD事件
尽管有学者认为升高HDL-C水平是降低ASCVD风险的一种颇具前景的治疗方法，但现有研究尚未取得令人满意的疗效。
CSL112是一种可静脉注射的人源载脂蛋白A1（ApoA1）制剂，可使载脂蛋白A1水平翻倍，并使胆固醇外流能力提高4倍。然而，一项随机对照试验显示，在急性1型心梗患者中，CSL112未能显著降低心梗、卒中或心血管死亡的复合终点事件风险，提示目前来看单纯升高HDL-C水平或无法成为降低ASCVD风险的有效策略。
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Lp(a)与hs-CRP在冠心病风险中的复杂关系
Lp(a)是ASCVD和主动脉瓣狭窄的重要风险因素，其炎症活性较高，或与其富含氧化磷脂的特性有关。早期试验表明，高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平或可改变与Lp(a)升高相关的风险。一项纳入71678例普通参与者的试验探究了全身性的低度炎症对Lp(a)与冠心病风险之间关系的影响。
研究结果显示，在基线时无冠心病的个体中，Lp(a)水平与未来冠心病风险独立相关，且该相关性与hs-CRP水平无关。在基线时罹患冠心病的个体中，当hs-CRP≥2 mg/dl时，Lp(a)水平升高与未来心血管事件风险显著相关；当hs-CRP<2 mg/dL，Lp(a)水平升高与未来心血管事件风险临界相关。
研究结果提示，在无冠心病的参与者中，Lp(a)与hs-CRP之间无相互作用；在罹患冠心病的参与者中，Lp(a)水平升高或可影响未来Lp(a)降低疗法的效果。
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Zerlasiran可显著降低Lp(a)水平
目前，多项降低Lp(a)水平的ASCVD结局试验正在进行中。Zerlasiran是一种长效的N-乙酰半乳糖胺共轭siRNA沉默药物，其2期临床试验纳入178例Lp(a)≥125 nmol/L的稳定型ASCVD患者。研究结果显示，在36周时，zerlasiran可显著降低Lp(a)水平超90%，且耐受性良好。
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首个口服降Lp(a)药物muvalaplin，疗效显著
Muvalaplin是首个具有口服活性的小分子Lp(a)抑制剂，可通过阻断apoA和apoB的相互作用来抑制Lp(a)的形成，同时避免了与同源蛋白（纤溶酶原）的相互作用。
研究结果显示，经安慰剂调整后，muvalaplin可显著降低Lp(a)水平。在基于完整的Lp(a)检测方法时，muvalaplin 10 mg、60 mg和240 mg剂量组的Lp(a)水平分别降低了47.6%、81.7%和85.8%；在基于apoA的传统Lp(a)检测中，Lp(a)水平分别降低了40.4%、70.0%和68.9%。
除此之外，在muvalaplin 10 mg、60 mg和240 mg剂量治疗下，apoB呈剂量依赖性降低，分别降低8.9%、13.1%和16.1%。hs-CRP水平未见明显变化。
任何剂量组均未观察到安全性或耐受性问题。各组间不良事件发生情况相似，muvalaplin 10 mg、60 mg、240mg剂量组和安慰剂组严重不良事件的发生率分别为5.9%、3.2%、2.9%和6%。
尽管如此，这些药物能否在临床实践中发挥作用，仍取决于ASCVD结局试验的结果。
医脉通编译自：Lale Tokgozoglu, Carl Orringer, Alberico L Catapano, The Year in Cardiovascular Medicine 2024: the top 10 papers in dyslipidaemias, European Heart Journal, 2025;, ehaf077, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf077
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