糖尿病攻坚战：早期干预精准出击，联合用药强力控糖

*仅供医学专业人士阅读参考

血糖有 “记忆”，早达标很关键！

糖尿病（DM）是以高血糖为特征的慢性代谢性疾病。国际糖尿病联盟（IDF）最新数据显示，目前全球约有5.37亿成年人患有糖尿病，预计至2045年将增加到7.83亿。我国是糖尿病患病人数最多的国家，目前成人糖尿病患者数量已达到1.14亿，预计到2040年患者人数将增加到1.507亿。糖尿病周围神经病变（DPN）是由DM引起的危害性极大的周围神经病变，也是成年人致残的重要原因之一[1]。多项研究证实，由于“代谢记忆”效应，在后续血糖正常情况下，“高糖记忆”可以继续对微血管进行持续性损伤[1]。

鉴于此，血糖早达标于2型糖尿病（T2DM）患者而言尤为关键。在患病初期，通过及时起始治疗并合理联合用药，能有效控制血糖水平，避免高血糖带来的长期不良影响，降低糖尿病并发症的发生风险，改善患者的生活质量与健康预后。

传统序贯治疗存在局限，早期联合治疗获指南力挺

ARIC研究结果证实，无论对于DM人群还是非DM人群，糖化血红蛋白（HbA1c）均是大血管并发症的独立危险因素[2-4]。DCCT研究结果也证实，随着HbA1c升高，视网膜病变、肾变、神经病变、微量蛋白尿等并发症发生的相对风险均显著增加[5-6]。然而，我国T2DM患者血糖达标率并不尽如人意。3B研究结果显示，HbA1c达标的患者仅有47.7%[7]。血糖控制不佳所带来的危害不容小觑，特别是早期若未能实现良好的血糖控制，即便后续血糖水平有所改善，仍可能引发持续性损害，这就是医学上备受关注的“代谢记忆”效应。

从基础实验到临床研究，一系列证据均表明，血糖管理存在“代谢记忆”效应。动物实验显示，长期处于高血糖状态后，即使血糖水平降低，仍易发生糖尿病相关并发症；而血糖降至较低水平时所产生的疗效似乎在血糖回升后仍继续存在，即血糖的“代谢记忆”效应[8]。氧化应激是多种“代谢记忆”相关因素的中心环节，可通过多个途径导致血管内皮功能障碍，高糖诱导的氧化应激是糖尿病血管并发症、β细胞功能障碍和胰岛素抵抗的共同发病机制[1]。

那么，初始强化血糖控制所产生的记忆效应是否依旧存在呢？

英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）最早证实早期强化降糖的获益。研究结果显示HbA1c每下降1%可使所有糖尿病相关终点风险和糖尿病相关死亡风险降低21%，心肌梗死风险降低14%，微血管并发症风险降低37%。UKPDS后续随访研究结果显示，在强化降糖治疗结束10年后，强化降糖组心肌梗死的风险仍较常规治疗组降低15%，全因死亡的风险降低13%，表明早期良好的血糖控制可带来远期获益[9-10]。

《中国糖尿病防治指南（2024版）》明确指出，我国糖尿病治疗达标率低，患者依从性较差且联合治疗过晚是其中的主要原因。无论从血糖控制效果来看，还是对远期预后的影响，传统的序贯治疗模式都存在明显的局限性。其一，难以长期平稳控制血糖，易导致患者血糖反复及并发症风险升高[11]；其二，强化治疗延迟现象常见[12-14]，显著增加了血糖控制难度[15]。

既往相关研究发现，不同作用机制的药物进行早期联合治疗，可带来多重获益。同时，这一理念也获得了指南的推荐。2020年美国糖尿病学会（ADA）指南[16]引用了VERIFY研究[17]，由此将早期联合治疗的证据等级由“E”[18]提升至“A”[16]。我国最新发布的指南也对早期联合治提出了具体的建议。《中国糖尿病防治指南（2024版）》建议，如单药治疗而血糖未达标，在排除了生活方式管理不充分、依从性不佳等因素后，应及时进行二联治疗[19]。

口服司美格鲁肽，凭实力成为联合用药“新宠”

T2DM降糖药物联合治疗方案众多，其中，基于二甲双胍、二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）以及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）、胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的联合用药方案应用较为广泛、循证证据丰富[20]。其中GLP-1RA与其他药物联合应用的方案，凭借强效降糖及明确的心肾获益，被广泛应用，并获得指南推荐。例如2024年ADA指南[21]推荐：如果已使用胰岛素，推荐联合GLP-1RA治疗以获得更好的疗效、更持久的治疗效果，以及体重和低血糖方面的获益（证据等级A）。可见，基础胰岛素与GLP-1RA早期联合治疗的价值获得权威认可。除了与胰岛素联合应用外，GLP-1RA与其他口服降糖药联合使用的方案也已被纳入权威指南推荐[19]，为临床医生提供了科学、可靠的用药依据。

司美格鲁肽为何能在短短时间内，于众多降糖药物中脱颖而出，迅速斩获权威指南的力荐？其独特的作用机制或可解释。司美格鲁肽作为一种新型长效的GLP-1RA，进入人体后，多种作用机制相互协同，共同发挥调控作用。在血糖调节方面，司美格鲁肽一方面可刺激胰岛素的分泌，促进葡萄糖摄取与利用，加速血糖消耗；另一方面可抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖原分解，从源头上阻止血糖升高。在胃肠道系统中，司美格鲁肽能够延缓胃排空，使食物在胃内停留时间延长，缓慢进入小肠，避免血糖快速上升。同时，它还能作用于下丘脑摄食中枢，调节食欲信号，增强饱腹感，减少热量摄入，有助于控制体重，进而间接辅助血糖管理[20]。通过这一系列的协同作用，司美格鲁肽实现了有效控制血糖的目标。

过去，司美格鲁肽仅有注射针剂这一剂型。但如今，司美格鲁肽片获批上市并在临床广泛应用，这一突破有助于提升患者依从性，为T2DM的联合治疗方案提供了全新选择。大量上市前研究表明，口服司美格鲁肽适用于新诊断或联合治疗不达标的首联人群，在高效降糖的同时，能够带来多重获益：

血糖：PIONEER 11研究[22]结果显示，以中国人群为主的T2DM患者中，司美格鲁肽片单药起始治疗HbA1c降幅达1.6%，HbA1c<7%达标率最高达92.3%。

血压：PIONEER 5研究[23]结果表明，与安慰剂组相比，司美格鲁肽片组受试者收缩压降幅最高达7mmHg。

血脂：PIONEER 3研究[24]结果表明，与对照组相比，司美格鲁肽片联合二甲双胍±磺脲类药物治疗26周，显著改善血脂谱，降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）。

体重：PIONEER 4研究[25]结果显示，联合二甲双胍治疗时，司美格鲁肽片较利拉鲁肽显著降低体重，体重降幅最高达5.0kg。

整体来看，司美格鲁肽片降糖效果显著且不增加低血糖风险，能稳定血糖。它还能调节血脂、血压，全面改善患者健康。在联合用药上，它灵活性高，可依患者情况制定个性化方案，为T2DM患者带来新希望，推动糖尿病治疗进入新阶段。

结语

综上所述，糖尿病作为全球性的健康挑战，其患病人数持续攀升，并发症危害严重，血糖的“代谢记忆”效应更凸显了早期干预的紧迫性。我国T2DM患者HbA1c达标率不容乐观，传统序贯治疗存在局限，而早期联合治疗可有效控制血糖，得到指南推荐，成为控制血糖、改善预后的关键策略。

在众多联合用药方案中，GLP-1RA尤其是司美格鲁肽脱颖而出。司美格鲁肽通过多重机制控制血糖，改善体重，并能带来心肾获益。口服剂型的上市更为T2DM联合治疗带来全新选择。大量研究证实，口服司美格鲁肽在血糖、血压、血脂、体重等多方面具有显著获益，适用于新诊断或联合治疗不达标的首联人群。

面对糖尿病这一复杂疾病，我们需重视早期干预，积极采用科学的联合治疗方案，合理应用如司美格鲁肽片等降糖药物，从而有效控制血糖，降低并发症风险，提升患者生活质量，为糖尿病患者的健康保驾护航。

专家简介

张惠杰教授

南方医院内分泌代谢科主任、教授、主任医师，博导，国家杰青，教育部“长江奖励计划”青年学者，科技创新2030重大项目首席
广东省杰出青年医学人才，毕业于上海交通大学，主要从事代谢性疾病的发生机理和干预策略研究
获AHA的 Scott Grundy代谢杰出研究奖和美国心脏预防协会青年研究奖，研究成果入选美国AHA 2015年度优秀研究、2016年度中国内分泌优秀研究成果、2016年度中国糖尿病“十大研究”和2020年、2023年改变临床实践的中国原创研究“十大青年研究者”，入选2022NEJM重磅论文榜，入选第六届国之名医优秀风范
任中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员
广东省精准医学应用学会糖尿病分会主委
广东省糖尿病学会常委
广东省内分泌学会委员
中华医学会糖尿病分会青年委员兼任秘书
中华医学会糖尿病分会肥胖学组委员
中华医学会糖尿病分会转化学组委员
中国生物化学与分子生物学会代谢专业委员
在N. Engl. J. Med、BMJ、Cell、Cell Metab、JAMA Inter Med、JAMA Network open、J Clin Invest、J Hepatol、PNAS、Diabetes Care、ADV SCI、Circ Res、BMC Med、JBC、JCEM等杂志以第一作者或通讯作者发表SCI论文50余篇
主持科技创新2030重大项目1项（首席），国家自然科学杰出青年基金1项，国自然地区联合重点项目1项，国家重点研发计划1项（课题负责人），国家自然基金3项，以及多项省市科技基金，以第一完成人获得省科技进步奖三等奖、市科技进步奖一等奖和市科技创新杰出人才奖