▎药明康德内容团队编辑
3月4日是世界肥胖日（World Obesity Day）。根据世界卫生组织（WHO）的统计，全球肥胖成人的数目自1990年来翻了一倍，而肥胖青少年的数目提高了4倍。截至2022年，全球超过10亿人患有肥胖症。由于肥胖会提高心血管疾病、糖尿病、代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）等多种慢性病的风险，它已经成为全球重大健康问题之一。
可喜的是随着诺和诺德（Novo Nordisk）公司开发的Wegovy（semaglutide，司美格鲁肽）成为2014年来的首款控制普通肥胖症或超重的新药，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类药物在降低体重方面不断获得突破，新一代减肥疗法也如雨后春笋般不断涌现。今天的这篇文章里，药明康德内容团队将结合近日《自然》杂志的评论文章和公开资料，盘点有望进一步变革肥胖治疗的在研疗法，探讨减肥疗法的发展方向。
靶向多重信号通路
在Wegovy获批治疗肥胖症之后，礼来（Eli Lilly and Company）公司的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体双重激动剂治疗肥胖。与Wegovy不同的是，Zepbound不但激活GLP-1受体，还可以激活GIP受体，旨在通过影响多重与食欲和代谢相关的信号通路，提高减肥效果。
靶向多重信号通路正是多款目前处于后期临床开发阶段的减肥疗法的开发方向之一，例如，安进（Amgen）公司的在研疗法MariTide是一款多肽偶联药物，在靶向GIP受体的抗体上偶联了两个GLP-1类似物，在激活GLP-1受体的同时抑制GIP受体。在中，它在52周内将受试者体重降低20%。
▲不伴2型糖尿病的肥胖或超重患者接受MariTide治疗52周的减重效果（图片来源：安进公司官网）
此外，诺和诺德公司开发的CagriSema是由长效胰淀素类似物cagrilintide和司美格鲁肽组成的固定剂量联合疗法，同时靶向肠淀素信号通路和GLP-1信号通路。它在3期临床试验中，68周时将受试者体重减轻22.7%。而礼来公司旗下的retatrutide是一款靶向GIP、GLP-1和胰高血糖素受体的三重激动剂，在一项2期临床试验中，83%接受12 mg剂量retatrutide治疗的肥胖或超重成人患者在经过24周的治疗后，达成至少15%的体重下降。
让用药更为便捷
上述这些疗法均为多肽或蛋白疗法，需要患者每周或每月注射一次。为了提高患者用药的便捷性和依从性，减肥疗法开发的另一个方向为开发长效疗法，延长患者两次注射之间的间隔；或开发口服小分子药物，让用药更为便捷。
在开发长效疗法方面，上面提到的MariTide是一款只需每月注射一次的减肥疗法。Metsera公司在今年年初也公布了每月一次的长效GLP-1疗法MET-097i的，在接受治疗12周时，患者的体重降幅最高可达20%。
在开发口服小分子减重药物方面，礼来公司的orforglipron是一种每日口服一次的非肽类GLP-1受体小分子激动剂。作为非肽类小分子，它更容易被制造和包装成药片。这一特性还可能有助于提高其在患者中的可负担性和可及性，3期临床试验ATTAIN-1的结果预计在今年公布。
值得一提的是，药明康德已经是GLP-1类药物的重要服务平台。在今年摩根大通医疗健康大会（JPM）上指出，2024年，全球小分子和多肽类GLP-1临床阶段候选药物从62个增加到85个，增长37%；药明康德平台上的GLP-1管线从13个增加到20个，增加了54%，超过行业平均增速。其中，小分子药物，药明康德支持了38个全球临床阶段项目中的11个；多肽药物，支持了47个全球临床阶段项目中的9个；此外，在6个商业化药物中，支持了其中1个。
创新靶点拓展减肥疗法管线
在靶向肠促胰岛素类型的激素信号通路之外，遗传学研究也发现与调节体重相关的全新靶点，为治疗肥胖症提供了新的研发方向。大规模基因测序项目的进行让科学家们发现了多个与肥胖相关的基因。例如，2022年在Nature Communications上发布的研究发现了降低腹部脂肪的关键基因突变。科学家通过对英国生物样本库（UK Biobank）中超过36万人的数据的数据进行分析，发现名为INHBE的基因上的突变与较低的腰臀比相关。携带这种基因突变的个体同时表现出甘油三酯水平降低、高密度脂蛋白胆固醇（HDL，俗称“好”胆固醇）水平升高，空腹血糖水平下降等有利于代谢健康的特征。
RNAi疗法开发领域的明星公司Alnylam已经宣布将针对INHBE基因开发创新RNAi疗法，治疗肥胖症和心血管代谢疾病。该公司开发的长效RNAi疗法可在肝脏中选择性沉默INHBE的表达，有望只需每半年一针，达到控制体重的作用。Arrowhead Pharmaceuticals和Wave Life Sciences公司靶向INHBE的RNAi疗法也已经进入临床开发阶段。
▲长效RNAi疗法的减肥潜力（图片来源：Alnylam公司官网）
有些“老”靶点也重新受到关注，其中之一是大麻素受体CB1。虽然CB1抑制剂能够起到减肥的作用，但是在大脑中抑制CB1信号通路可能提高抑郁、焦虑和自杀意念的风险。新一代CB1靶向疗法旨在通过对药物的改造，让它们无法穿越血脑屏障，从而降低潜在副作用。诺和诺德公司已经在这一领域布局，通过收购Inversago Pharma，囊获了口服CB1反向激动剂INV-202，它旨在优先阻断外周组织（如脂肪组织、胃肠道、肾脏、肝脏、胰腺、肌肉和肺）中的CB1受体。
减脂不减肌，长期健康减肥的下一步
GLP-1类药物虽然在减轻肥胖症患者体重方面效果显著，但是研究也显示，丢失的体重中一部分源于肌肉组织的减少，这可能导致肌肉力量下降，以及活动能力和整体身体健康的下降，在老年人中尤为令人担忧。因此，维持肌肉质量是持续长久减肥需要面对的重要挑战，也是减肥疗法的重要研究方向之一。
礼来公司通过已在这一领域布局。该公司囊获的在研疗法bimagrumab是一款潜在“first-in-class"的单克隆抗体，靶向激活素2型受体（ActRII）。ActRII是在脂肪和肌肉细胞中都表达的激活素受体。ActRII受体激活的信号通路会导致肌肉萎缩和脂肪组织中脂肪的累积，因此靶向此通路有望在驱动脂肪流失的同时，增加患者身体的肌肉组成。在一项为期48周的2期临床试验中，在伴有2型糖尿病的过重或肥胖患者身上，与安慰剂相比，bimagrumab能够造成患者约22%脂肪质量的损失，并增加4.5%的无脂体重。
Alnylam正在开发靶向脂肪组织中ACVR1c的RNAi疗法，在临床前研究中，它与低剂量司美格鲁肽联用，可能在减少更多脂肪的同时，保存肌肉质量，并且减弱停用司美格鲁肽之后的体重反弹。
Biohaven公司开发的taldefgrobep alfa是一款肌肉生长抑制素（myostatin）拮抗剂和激活素1型受体抑制剂。肌肉生长抑制素是一种限制骨骼肌生长的天然蛋白质，肌肉生长抑制素抑制剂有望作为一种治疗策略，增强患者的肌肉质量和力量。Biohaven最初开发taldefgrobep alfa用于治疗脊髓性肌萎缩症。不过在健康志愿者中，它也显示出在降低脂肪的同时，增加肌肉质量的效果。该公司近日表示，将在今年上半年启动taldefgrobep alfa治疗肥胖症的2期临床试验。
▲Taldefgrobep alfa在降低肌肉内脂肪的同时增加肌肉质量（图片来源：Biohaven公司官网）
Veru公司的在研疗法enobosarm是一种新型口服、每日一次的选择性雄激素受体调节剂（SARM）。今年一月公布的2b期临床试验显示，enobosarm显著减少了接受GLP-1类药物治疗的受试者的瘦体质量（lean mass）流失。该公司正在计划启动3期临床试验。
结语
上述疗法仅是目前在研肥胖治疗方案的一部分代表，受篇幅限制，本文未能一一列举。这些疗法的作用机制各具特色，有望为肥胖患者带来了一系列丰富的治疗选择，充分显示了这一领域的巨大潜力和多元化趋势。
减肥疗法领域正迎来一个飞速发展的时期，新的疗法不断涌现。随着研究数据的不断积累和更多药物进入临床试验阶段，我们正在见证肥胖治疗领域的革新——将药物疗法、生活方式干预和个体化医学融为一体来共同应对肥胖这一公共卫生挑战。除此之外，我们还需从更全面的视角出发，结合生活方式的调整和营养管理，为打造一个更健康的社会奠定坚实的基础。
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参考资料：
[1] Dozens of new obesity drugs are coming: these are the ones to watch. Retrieved February 27, 2025, from https://www.nature.com/articles/d41586-025-00404-9?linkId=12914818
[2] Obesity and overweight. Retrieved February 27, 2025, from https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight
[3] Biohaven Provides Update on Taldefgrobep Alfa Development Program for Spinal Muscular Atrophy and Obesity. Retrieved March 3, 2025, from https://ir.biohaven.com/news-releases/news-release-details/biohaven-provides-update-taldefgrobep-alfa-development-program
[4] Veru Announces Positive Topline Data from Phase 2b QUALITY Clinical Study: Enobosarm Preserved Lean Mass in Patients Receiving WEGOVY® (Semaglutide) for Weight Reduction. Retrieved March 3, 2025, from https://ir.verupharma.com/news-events/press-releases/detail/225/veru-announces-positive-topline-data-from-phase-2b-quality
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