医脉通乳腺肿瘤特别策划：“药”怎么用？
取材自国内正式获批的抗乳腺癌药物说明书，旨在传播临床实用知识。让我们一起关注用药规范！
前言
近年来，随着抗HER2抗体-药物偶联物（ADC）的不断涌现，针对HER2阳性乳腺癌的治疗策略也取得了显著突破。德曲妥珠单抗作为新一代的抗HER2 ADC，通过可裂解的连接子将人源化抗HER2抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂偶联，在HER2阳性乳腺癌治疗中展现出卓越的疗效。
本文将详细介绍德曲妥珠单抗的作用机制、使用方法及注意事项等，旨在帮助患者和临床医生更全面地理解这一药物，为抗击乳腺癌提供重要支持。
德曲妥珠单抗（优赫得）药理作用
Pharmacology
a
性状&规格
> 白色至黄白色冻干粉；
> 100mg/瓶。
b
药理
> 德曲妥珠单抗是一种靶向HER2的ADC；
> 抗体部分是一种人源化抗HER2 IgG1抗体，通过可裂解的连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd偶联；
> 德曲妥珠单抗与肿瘤细胞上的HER2受体结合后，经过内化进入肿瘤细胞，随后其连接子被肿瘤细胞内的溶酶体酶裂解，并释放具有膜通透性的DXd，进而导致DNA损伤和细胞凋亡；
乳腺癌适应证
Breast Cancer Indications
>HER2阳性乳腺癌：既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。
>HER2低表达乳腺癌：既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。
剂量与给药方式
Dosage & Mode of Administration
a
推荐剂量及方案
>使用5%葡萄糖溶液稀释后，静脉给药。推荐剂量为5.4 mg/kg，每3周一次（每周期21天）。持续进行治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。
> 初始给药剂量应为90分钟静脉输注。若既往输注时的耐受性良好，则后续剂量可采用30分钟输注给药。
> 若患者出现输液相关症状，应减慢输注速率或中断给药。出现严重输液反应时，应永久停用。
> 给药出现延迟或遗漏，应尽快给药，无需等到下一个计划周期。同时应调整给药时间表，确保两次给药间隔为3周。应以患者最近一次输注时可耐受的剂量和速率进行输注。
b
剂量调整
>针对不良事件的剂量调整：可能需要暂时中断给药、降低剂量或终止治疗，见表2。
>针对肾功能损害的剂量调整：轻度（肌酐清除率[CLcr] ≥60且＜90mL/min）或中度（CLcr≥30且＜60mL/min）肾功能损害患者无需调整剂量。重度肾功能损害患者可用数据有限。在中度肾功能损害患者中观察到导致治疗终止发生率增加的1级和2级ILD/非感染性肺炎的发生率较高。
>针对肝功能损害的剂量调整：无论天门冬氨酸转移酶（AST）值如何，总胆红素≤1.5倍正常上限（ULN）的患者无需调整剂量。由于数据不足，因此无法确定总胆红素>1.5倍ULN（无论AST值如何）患者是否需要调整剂量。
> 尚未确定德曲妥珠单抗在<18岁儿童和青少年患者中的安全性和疗效；≥65岁的患者无需调整德曲妥珠单抗的剂量；针对75岁及以上患者的临床数据有限。
动力学特征
Kinetics
a
吸收
> 通过静脉输注给药。尚未进行其他给药途径的研究。
b
分布
> 德曲妥珠单抗和拓扑异构酶I抑制剂（DXd）的中央室分布容积（Vc）典型估计值分别为2.68 L和27.0 L。
> 体外研究中，人血浆蛋白与DXd的结合率的平均值约为97%。
> 体外研究中，DXd的全血和血浆药物浓度比约为0.6。
c
生物转化
> 在溶酶体酶的作用下发生细胞内裂解，释放DXd。
> 预期人源化HER2 IgG1单克隆抗体通过与内源性IgG相同的方式经分解代谢途径降解为小分子肽和氨基酸。
> 人肝脏微粒体体外代谢研究表明DXd主要通过氧化途径被CYP3A4代谢。
消除
> 转移性HER2阳性或HER2低表达乳腺癌患者静脉输注德曲妥珠单抗后，德曲妥珠单抗的清除率典型估计值为0.41 L/天，DXd的典型清除率为19.6 L/小时。
> 德曲妥珠单抗的消除半衰期（t1/2）为5.7天，释放的DXd的表观t1/2约为5.6天。
> 在体外，DXd是P-gp、OATP1B1、OATP1B3、MATE2-K、MRP1和BCRP的底物。
> 在5.4 mg/kg和6.4 mg/kg剂量下观察到德曲妥珠单抗中等程度的蓄积（与第1周期相比，第3周期约有35%-39%蓄积）。
> 大鼠经静脉内给予DXd后，主要排泄途径是通过胆汁途径经粪便排泄。DXd是尿液、粪便和胆汁中最多的药物组分。猴单次经静脉内给予德曲妥珠单抗（6.4 mg/kg）后，释放出的原型药物DXd是尿液和粪便中含量最大的药物组分。未在人体中研究DXd的排泄。
注意事项
Precautions
a
ILD/非感染性肺炎
> 建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发热和/或任何新发的或加重的呼吸系统症状时，立即报告。
>应监测患者是否出现ILD/非感染性肺炎的体征和症状，及时发现ILD/非感染性肺炎的证据。
> 怀疑发生ILD/非感染性肺炎的患者应进行放射影像学检查，应考虑请呼吸科或肺科医师会诊。具体治疗与方案调整参见表2。
b
中性粒细胞减少症
> 应在德曲妥珠单抗开始给药前和后续每次给药前，及在有临床指征时监测全血细胞计数。
> 根据中性粒细胞减少症的严重程度，可能需要中断或减少德曲妥珠单抗剂量（见表2）。
c
LVEF降低
> 应在开始德曲妥珠单抗治疗前以及治疗期间定期（按临床指征）评估LVEF。
> LVEF降低应通过中断治疗进行管理。如果确认LVEF小于40%或相对基线降低大于20%（绝对值），应永久停用德曲妥珠单抗。
> 发生有症状的充血性心力衰竭的患者应永久停药（见表2）。
胚胎-胎儿毒性
>妊娠女性使用德曲妥珠单抗可能会导致胎儿损害。
> 开始德曲妥珠单抗治疗前，应确认育龄女性的妊娠状态。应当将对胎儿的潜在危害告知患者。建议育龄女性在德曲妥珠单抗治疗期间和末次给药后的至少7个月内采取有效的避孕措施。
> 建议有育龄女性伴侣的男性患者在德曲妥珠单抗治疗期间和末次给药后至少4个月内采取有效的避孕措施。
e
中度或重度肝功能损害患者
> 由于肝脏代谢和胆汁排泄是拓扑异构酶I抑制剂（DXd）的主要消除途径，因此，中度和重度肝功能损害患者应慎用德曲妥珠单抗。
禁忌证
Contraindications
> 禁用于已知对德曲妥珠单抗活性物质或任何辅料有超敏反应的患者。
【药物小结】
德曲妥珠单抗作为一种新型ADC，在HER2阳性乳腺癌的治疗中展现出卓越的疗效和广阔的应用前景。这不仅为HER2阳性乳腺癌患者带来了新的希望，也为未来癌症治疗的发展提供了重要的参考。展望未来，随着生物技术的不断进步，更多针对不同靶点的ADC药物有望被开发出来，为乳腺癌患者提供更加精准和有效的治疗方案。
参考文献：
注射用德曲妥珠单抗说明书.
https://www.cde.org.cn/main/xxgk/postmarketpage?acceptidCODE=f2a0112cadbbf584197dd1fa47cb733f
编辑：KIKI
审校：Uni
排版：KIKI
执行：Aurora
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