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针对奥希替尼耐药，一、二代EGFR-TKI“尚能饭否”？
撰文丨是橘不是桔
第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼是晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中携带常见EGFR突变的优选治疗方案。与所有靶向治疗一样，奥希替尼难免会面临耐药难题，并且作为三代TKI，其耐药后治疗较为棘手。克服奥希替尼获得性耐药是一个高度未满足的医疗需求，临床实践中尚没有可用的后线靶向治疗药物获批。
EGFR C797S突变是奥希替尼耐药机制中最常见的继发性突变之一，在二线奥希替尼治疗后更为常见，既往研究发现该突变可能使肿瘤对一代或二代EGFR-TKI更敏感，意味着当存在EGFR C797S突变时，一、二代EGFR-TKI或许能够继续发挥作用。那么实际耐药情况下，一代或二代EGFR-TKI的疗效究竟如何？本文整理了3例NSCLC患者在奥希替尼治疗期间获得EGFR C797S耐药突变后接受一代或二代EGFR-TKI治疗的病例，并总结了突变特点以及治疗方案，干货满满！
图1 研究截图
精彩病例：
奥希替尼耐药后，前代TKI实际疗效如何？
▌病例1
一名52岁的女性因左侧腹痛、呼吸困难和咳嗽收治入院，检查发现左侧胸腔积液，经细胞学检查后证实为肺腺癌。PET/CT扫描显示左肺上叶结节、左侧胸腔积液以及左侧肺门、纵隔、左乳腺、门静脉和腹股沟区淋巴结肿大。磁共振成像显示右前额枕叶脑转移结节，直径8mm。患者分期为IVB期（依据AJCC第8版分期）。液体活检证实EGFR基因19号外显子发生缺失突变，细胞游离DNA（cfDNA）占比41.2%。患者开始服用奥希替尼，颅内病灶达完全缓解（CR），颅外病灶达部分缓解（PR）。
服用奥希替尼18个月后，复查CT显示左肺门新发周围性淋巴结肿大。再次进行液体活检发现EGFR C797S突变（cfDNA占比0.3%）。患者随后接受了左肺门淋巴结放疗，液体活检持续检出EGFR C797S突变（cfDNA占比5.2%）和EGFR基因19号外显子缺失突变（4.7%）。患者继续服用奥希替尼治疗。
2个月后，患者复查PET/CT显示锁骨上和纵隔淋巴结肿大及新发骨转移。液体活检显示EGFR基因19号外显子缺失突变（cfDNA占比58.3%）和EGFR C797S突变（55.6%）占比增高。因此，医疗团队认为患者奥希替尼发生耐药的机制可能是因为出现EGFR C797S突变，于是停用奥希替尼，换用厄洛替尼。2个月后，液体活检未检出EGFR C797S和EGFR基因19号外显子缺失突变。3个月后，PET/CT胸部淋巴结完全缩小，未发现新病灶。
6个月后进行随访，液体活检再次检出EGFR C797S（cfDNA占比10.7%）和EGFR基因19号外显子缺失突变（13.4%），另外还发现新的EGFR T790M突变（9.6%）。胸部CT扫描显示新发周围性肺结节。医生决定停用厄洛替尼，给予紫杉醇＋卡铂进行化疗。总体而言，厄洛替尼的疗效持续了大约5个月。
患者接受紫杉醇＋卡铂化疗4个疗程后继续接受紫杉醇维持治疗。数月后，胸部CT扫描显示双肺结节增大，疑似发生疾病进展，液体活检再次检出EGFR C797S（cfDNA占比0.7%）、EGFR T790M（0.4%）和EGFR基因19号外显子缺失突变（1.0%）。患者停用紫杉醇，转而参与新的EGFR靶向药物相关临床试验。
图2 病例1患者获得性遗传改变的克隆进化结果
▌病例2
一名69岁男性因发烧和体重突然下降就诊，胸部/腹部/骨盆CT显示右肺下叶肿块，右侧胸腔积液，双侧肺结节，肝脏病变，弥漫性骨病变。脑CT示2个颅内转移灶。胸腔穿刺后，积液细胞学检查确认为肺腺癌阳性，分期为IVB期（依据AJCC第8版分期）。液体活检发现EGFR基因19号外显子缺失突变。患者开始口服奥希替尼治疗，颅内和颅外病灶均达PR。
患者接受奥希替尼治疗28个月后，复查CT显示，右侧胸腔积液复发，右肺下叶几乎完全塌陷。随访PET/CT检查显示，右下叶肺结节及右侧胸腔积液，弥漫性骨性病变增多，纵隔、右侧肺门、右侧腹股沟区淋巴结病变，证实疾病发生恶性进展。液体活检显示，除已知EGFR基因19号外显子缺失突变（24.1%）外，还发现EGFR G724S（3.6%）和EGFR C797S（0.05% ）突变。患者停用奥希替尼治疗并开始服用厄洛替尼。
使用厄洛替尼2个月后，再次液体活检显示，EGFR基因19号外显子缺失突变的cfDNA百分比下降（0.9%），且未检出EGFR G724S和EGFR C797S突变。随后，患者接受了全脑放疗和类固醇减量治疗。不幸的是，患者的神经系统症状持续恶化，功能状态下降，经医生评估后认为其不适宜继续接受全身化疗，转而接受临终关怀。
图3 病例2患者主要医疗事件时间线
▌病例3
一名46岁女性因干咳就诊，胸部CT显示左下肺叶肿块伴阻塞性肺炎。经支气管镜/EBUS检查，肺肿块病理显示为鳞状细胞癌，未见胸内淋巴结恶性受累。PET/CT显示2例肝转移和1例L1椎体转移。脑MRI未见颅内转移。主要肝病变的活检显示为腺鳞癌，与肺原发转移猜测一致，患者分期为IVB期（依据AJCC第8版分期）。液体活检显示EGFR L858R突变（9.8% cfDNA）和EGFR R108K突变（5.4% cfDNA）。患者开始使用奥希替尼，治疗后达PR，治疗3个月后，液体活检显示EGFR突变的cfDNA百分比下降（L858R 0.2%，R108K 0.1%）。
奥希替尼治疗7个月后，CT图像显示肝脏出现疾病进展。重复液体活检显示EGFR L858R（18.9%）和EGFR R108K（12.8%）的cfDNA百分比上升，以及新的EGFR扩增（++）和EGFR C797S突变（4.5% cfDNA）。患者停用奥希替尼，转而开始服用阿法替尼。
2个月后，复查PET/CT显示疾病出现新进展，肝转移病灶恶化以及出现新的骨转移灶。液体活检显示，EGFR突变的cfDNA百分比增加（L858R 42.3%， R108K 29.9%， C797S 16.5%）。阿法替尼的疗效大约持续了2个月。
患者停用阿法替尼，并开始接受卡铂＋吉西他滨化疗。1个月后的液体活检再次显示EGFR突变cfDNA百分比降低（L858R 2.7%， R108K 1.7%， C797S 0.8%）（图4）。患者化疗4个周期后，CT成像显示，左肺出现疾病进展，L3椎体和股骨干近端骨转移灶增大。液体活检显示，已知EGFR突变的cfDNA百分比上升（L858R 27.0%， R108K 17.1%， C797S 7.5%）。患者随后接受姑息性放射治疗，并开始使用纳武利尤单抗。
图4 病例3患者的克隆进化和治疗反应
奥希替尼耐药机制复杂，C797S突变有何特点？
在以上病例中，患者在奥希替尼耐药后，液体活检均发现了标志性的获得性EGFR C797S突变，患者接受了第一代或第二代EGFR-TKI治疗，且均获得了一定程度的缓解，并且能够持续一定的有效时间，从而延后了强化铂类化疗的使用。
获得性EGFR C797S突变为何能够使用一、二代TKI治疗？关于奥希替尼耐药机制，又有哪些要点值得关注？
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本文审核：于江泳教授
责任编辑：Sheep
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