Cell子刊：浙江大学朱永良/王彩花团队开发新型mRNA癌症疫苗，抑制肿瘤转移

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肿瘤转移是癌症患者预后不良的主要原因。免疫治疗已成为预防肿瘤全身转移的首选策略，其主要通过增强免疫监视来控制和清除播散的肿瘤细胞来发挥作用。基于抗原肽的mRNA 疫苗因其在激活持久和特异性免疫应答方面的优势，已被探索用于各种类型的癌症的免疫治疗。然而，它们在调控肿瘤转移中的作用尚不清楚。

2025 年 2 月 24 日，浙江大学医学院附属第二医院朱永良、王彩花等人在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：An epitope-directed mRNA vaccine inhibits tumor metastasis through the blockade of MICA/B α1/2 shedding 的研究论文。

该研究开发了一种表位导向的 mRNA-LNP 癌症疫苗——mCM10-L，其通过阻断 MICA/B α1/2 脱落来抑制肿瘤转移。

mCM10-L 在体外的人免疫类器官-肿瘤类器官-外周血单个核细胞相互作用模型以及体内的造血干细胞人源化小鼠模型中诱导产生特异性抗体，促进 MICA/B 介导的免疫杀伤，突出了这种 mRNA 癌症疫苗的潜在应用前景。

主要组织相容性复合体（MHC） I 类相关链A/B （MICA/B）是细胞毒性免疫细胞表面活化性受体 NKG2D 最重要的配体之一。MICA/B 作为一种应激诱导蛋白，在多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤中高表达。MICA/B 的胞外区域由 3 个结构域组成，其中位于远端膜的 α1/2 结构域与 NKG2D 结合并提供共刺激信号，触发 T 细胞受体依赖性细胞毒性。位于近端膜的 α3 结构域含有多个易被水解的蛋白酶裂解位点；这些位点的裂解导致 α1/2 结构域与细胞膜分离，形成免疫抑制性可溶性 MICA/B （sMICA/B）蛋白，该蛋白通过竞争性结合、阻断和内化下调 NKG2D，最终促进肿瘤免疫逃逸。

与高度多态性的 α1/2 结构域不同，α3 结构域相对保守。靶向 MICA/B α3 的抗体可通过空间位阻抑制 MICA/B α1/2 的脱落。联合增加 MICA/B 表达的组蛋白去乙酰化酶抑制剂或阻断 NK 细胞抑制信号的抗 NKG2A 抗体治疗可进一步增强抗 MICA/B α3 抗体的抗肿瘤作用。然而，肿瘤体内转移过程较为隐匿，MICA/B α1/2 脱落的发生也难以捕捉。抗 MICA/B α3 抗体需要定期使用，且常见耐药，使肿瘤免疫逃逸难以对抗。

因此，能够诱导持久甚至终生免疫记忆并及时启动主动免疫应答产生内源性抗体的肿瘤疫苗在这方面具有相当的优势，但目前尚无靶向 MICA/B 的肿瘤疫苗被批准使用。

一种由布鲁氏菌属黄素合成酶融合 MICA/B 蛋白构成的重组蛋白，以及由幽门螺杆菌铁蛋白 N 端融合 MICA/B α3 结构域形成的 24 聚体蛋白，已被报道可用作抗原。相应疫苗在动物模型中已显示出令人满意的治疗效果，但作为核心成分的大分子蛋白抗原可能携带不良或“无效”表位，这些表位可能引发非特异性免疫反应，增加疫苗应用的潜在风险。

因此，基于肿瘤抗原关键表位组合的精准编码序列设计，有望提升疫苗特异性，从而增强抗肿瘤效果并减轻副作用。

mRNA 作为传递遗传信息的新型治疗分子，近年来受到广泛关注。与 DNA 不同，mRNA 几乎可以翻译成所有的蛋白质或肽而不需要进入细胞核，因此转染效率相对较高，且风险较低。与传统的蛋白质和多肽抗原不同，mRNA 可以在不需要大剂量的情况下持续翻译。自 mRNA 疫苗在 COVID-19 大流行中取得显著成功以来，靶向多种肿瘤的 mRNA-LNP 疫苗的开发成为免疫治疗研究的热门方向。

在这项最新研究中，研究团队鉴定了 MICA α3 蛋白水解区的保守线性表位多肽Ma3P

，将其作为抗原多肽，进一步设计出编码载体蛋白 CRM197 及 10 个串联重复 Ma3P 表位的 mRNA-LNP 疫苗——mCM10-L，并探索了其对肿瘤转移的抑制作用。

结果显示，mCM10-L 可诱导特异性抗体产生，阻断 MICA/B α1/2 的脱落，激活 NK 细胞和 CD8 + T 细胞，抑制 MICA/B 阳性肿瘤细胞的转移。此外，mCM10-L 在体外的人免疫类器官-肿瘤类器官-外周血单个核细胞相互作用模型及体内的造血干细胞人源化小鼠模型中，均能诱导产生特异性抗体并促进 MICA/B 介导的免疫杀伤作用，凸显了该 mRNA 肿瘤疫苗的潜在应用前景。