可增强营养饥饿疗法疗效！上海交大医学院：有前景的头颈鳞癌治疗策略

【导读】尽管靶向头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）等恶性肿瘤的营养饥饿疗法极具吸引力，但临床效果仍不尽人意。了解葡萄糖缺乏的空间异质性有助于揭示调节癌症代谢的分子机制，并确定治疗靶点，从而改进营养饥饿疗法。

2月5日，上海交通大学医学院研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Targeting CXCL8 signaling sensitizes HNSCC to anlotinib by reducing tumor-associated macrophage-derived CLU”，本研究结果提供了新的证据，表明在葡萄糖缺乏区域，癌细胞与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）之间存在反馈回路。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）衍生的 CXCL8 有利于内源性抗氧化过程，并赋予头颈部鳞状细胞癌对营养饥饿疗法的耐药。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03298-7

葡萄糖是细胞能量的主要来源，通过糖酵解、柠檬酸循环和氧化磷酸化生成三磷酸腺苷（ATP）。然而，在诸如头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）等恶性肿瘤中，由于癌细胞的快速增殖和代谢重编程，对葡萄糖的需求显著增加。为了靶向肿瘤细胞的这一特征，研究人员开发了营养饥饿疗法，以减少向癌细胞供应葡萄糖和其他营养物质。例如，酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼通过靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）抑制肿瘤血管生成，并已在多种恶性肿瘤的临床治疗中得到应用。然而，营养饥饿疗法在头颈部鳞状细胞癌患者中的疗效仍不尽人意。因此，有必要进一步探索调节肿瘤扩散和治疗耐药的分子机制，以开发有效的癌症治疗方法。

癌细胞可通过多种机制逃避营养饥饿疗法所引发的氧化应激，从而产生耐药性。例如，癌细胞能够自我分泌细胞因子以减轻氧化应激。氧化应激在癌症代谢中起着关键作用，尤其是在葡萄糖缺乏等营养匮乏的情况下。由于代谢重编程和氧化还原平衡失调，癌细胞通常面临活性氧（ROS）水平升高的问题。为了生存，它们会激活抗氧化机制，比如上调谷胱甘肽合成或依靠肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）提供抗氧化支持。这种适应性响应不仅促进细胞存活，还导致治疗耐药性，使氧化应激成为克服癌症治疗难题的关键靶点。TAMs 还能分泌一些抗氧化剂来保护肿瘤细胞免受过度氧化应激损伤。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）组织内葡萄糖的分布和利用表现出显著的空间异质性。空间转录组分析为分析基因表达差异提供了一种有效的技术手段；然而，目前尚缺乏识别肿瘤内糖缺乏区域的方法。

癌细胞来源的白细胞介素 - 8 诱导巨噬细胞中 CLU 表达，以促进癌细胞抗氧化

CCK-8检测法是一种用于测定细胞活力的比色法。为了验证在葡萄糖缺乏条件下，IL-8 是否通过调节巨噬细胞功能来提高癌细胞活力，研究人员将癌细胞培养在经 IL-8、Cxcl15 或对照处理的巨噬细胞条件培养基中，并进行 CCK-8 实验以检测癌细胞的活性。研究人员使用 BMDMs、RAW264.7和 THP-1来探究巨噬细胞和单核细胞的反应。与对照组相比，经 IL-8 或 Cxcl15 蛋白刺激的巨噬细胞上清液在葡萄糖缺乏条件下显著提高了癌细胞的活力。此外，经 Cxcl15 蛋白刺激的巨噬细胞上清液显著降低了癌细胞中的活性氧（ROS）生成。这些数据表明，在小鼠模型中使用白细胞介素 - 8 或其替代品 Cxcl15 可通过调节巨噬细胞功能来提高癌细胞对葡萄糖缺乏的耐受性。

IL-8 诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中 CLU 表达，从而反向促进癌细胞的抗氧化作用

为了确定哪些巨噬细胞来源的细胞因子能提高癌细胞对葡萄糖缺乏的耐受性，研究人员对经 Cxcl15 处理的骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）进行了 RNA-seq 数据的高通量测序。通过综合分析，研究人员获得了 7 种候选细胞因子。Clu 是唯一被报道在极端条件下作为关键细胞因子负向调节肿瘤细胞凋亡的因素。Clu 是一种参与多种细胞过程的蛋白质，包括细胞凋亡、细胞存活和应激反应。空间转录组分析表明，CLU mRNA 水平与来自 TCGA 数据库的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）样本中的巨噬细胞分布显著相关，这一发现也得到了生物分析和共定位分析的支持。此外，研究人员还对来自 TCGA 数据库的 HNSCC 样本中 CLU 表达与氧化应激特征进行了相关性分析。数据表明，IL-8 促进巨噬细胞中 CLU 的表达。

随后，为了确定 IL-8 或 Cxcl15 蛋白能否刺激巨噬细胞中 CLU 的表达，研究人员将人 THP-1 细胞与 IL-8 共同孵育，而将小鼠 RAW264.7 细胞和骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）用 Cxcl15 处理 24 小时。通过 qPCR 检测发现，与载体处理相比，IL-8 或 Cxcl15 处理显著诱导了人 CLU mRNA 或小鼠 Clu mRNA 的表达。IL-8 和 Cxcl15 处理还显著提高了 THP-1、RAW264.7 细胞和 BMDMs 中 CLU 和 Clu 蛋白的水平，如 ELISA 所示，这表明 IL-8 可增加 CLU mRNA 和蛋白的表达。这些数据表明，IL-8 或其替代物 Cxcl15 促进巨噬细胞中 CLU 的表达，从而在葡萄糖缺乏条件下帮助癌细胞抵御氧化应激。另外，数据还表明，CXCL8 信号通路阻断通过调节肿瘤相关巨噬细胞（TAM）增强了营养饥饿疗法的抗肿瘤效果。

【参考资料】

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03298-7

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