编辑丨王多鱼
排版丨水成文
反义寡核苷酸（ASO）是一种短的合成核酸分子，被设计为与细胞内的目标 mRNA 序列互补，以影响 RNA 加工和/或改变蛋白质表达水平。目前，美国已批准了十几种不同的 ASO 用于治疗各种疾病。
ASO 已成为治疗遗传疾病的一种特别有吸引力的策略。然而，尽管前景令人鼓舞，但个性化 ASO 的设计和临床前评估所需的时间和成本巨大，阻碍了这一策略的更广泛应用。
诱导多能干细胞（iPSC）已成为模拟发育过程和剖析疾病病理的强大工具。近期，从患者来源的诱导多能干细胞生成三维类器官技术取得了显著进展，进一步拓展了这些细胞系统的应用潜力。然而，目前建立患者来源的诱导多能干细胞模型的方法可能耗时且成本高昂。这些局限性常常阻碍患者来源模型充分发挥其针对所取材患者的治疗潜力。
2025年1月22日，堪萨斯城儿童慈善医院的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Rapid and scalable personalized ASO screening in patient-derived organoids 的研究论文。
该研究展示了一种快速、可扩展的平台，用于生成患者来源的类器官模型，并利用这些模型进行个性化ASO疗法的临床前评估。该平台为罕见遗传病的个性化治疗提供了新的工具和方法，具有广泛的临床应用潜力。
以下是DeepSeek提供的论文总结（经过生物世界修正）：
这篇论文题为：Rapid and scalable personalized ASO screening in patient-derived organoids（在患者来源的类器官中进行快速且可扩展的个性化 ASO 筛选），发表在Nature杂志上。该论文的主要研究内容是开发了一种快速、可扩展的平台，用于生成患者来源的类器官模型，并利用这些模型进行个性化 ASO 的临床前评估。以下是论文的主要内容和解读：
1、研究背景与动机
反义寡核苷酸（ASO）是一种短合成核酸分子，能够通过与细胞内 mRNA 靶标互补来影响其加工或蛋白质表达水平。ASO 在治疗罕见遗传病方面取得了积极成果，尤其是针对特定基因突变的个性化 ASO 治疗。
然而，尽管 ASO 疗法很有潜力，但其设计和临床前评估的时间和成本较高，限制了其广泛应用。目前，患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）模型生成耗时且昂贵，阻碍了其在个性化治疗中的应用。
2、研究目标
开发一种快速、可扩展的平台，用于生成患者来源的类器官模型，并利用这些模型进行个性化 ASO 的临床前评估，验证 ASO 在逆转疾病相关表型方面的效果。
3、研究方法
iPSC 的生成：研究团队开发了一种基于外周血单个核细胞（PBMC）的 iPSC 重编程流程，能够在 3 周内生成 iPSC 细胞系。该方法使用了多种小分子抑制剂（例如CHIR99021、PD0325901、SB431542等）和生长因子（例如bFGF）的组合，显著提高了重编程效率。
类器官生成：从患者来源的 iPSC 中生成三维类器官模型，包括心脏类器官和大脑类器官。这些类器官能够重现疾病相关表型，并用于 ASO 疗法的评估。
ASO 设计与递送：设计了靶向特定基因突变的 ASO，并通过转染技术将其递送到类器官中。ASO 的设计包括针对翻译起始位点、剪接供体和剪接受体位点的不同策略。
一个快速和可扩展的平台，用于生成患者衍生的细胞模型
4、主要发现
DMD 患者的 ASO 治疗：研究团队成功地在杜氏肌营养不良（DMD）患者来源的心脏类器官中验证了 ASO 的治疗效果。通过 ASO 治疗，恢复了 DMD 基因的表达，逆转了疾病相关表型。
个性化 ASO 设计：针对两名携带深内含子突变的 DMD 患者，设计了两种个性化 ASO，并在患者来源的心脏类器官中验证了其有效性。ASO 治疗恢复了 DMD 基因的正常剪接，恢复了蛋白质表达和心脏功能。
5、平台优势
快速与可扩展性：该平台能够在 6 周内完成从 PBMC 获取，到 ASO 疗法效果评估的全流程，且不需要特殊设备或高成本试剂。
广泛适用性：该平台不仅适用于 ASO 疗法的评估，还可以用于其他药物开发方法，如高通量化合物的筛选。
6、未来展望
个性化治疗的潜力：该平台为个性化 ASO 疗法的临床前开发提供了快速、可靠的途径，有望加速罕见遗传病的治疗进展。
类器官模型的广泛应用：患者来源的类器官模型不仅可以用于 ASO 疗法评估，还可以用于研究人类发育和疾病生物学的多个方面。
7、研究结论
该研究展示了利用患者来源的类器官模型进行个性化治疗评估的可行性。通过快速生成患者来源的类器官模型，研究团队能够有效地设计和验证个性化 ASO，为罕见遗传病的治疗提供了新的可能性。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08462-1
