糖尿病是威胁人类健康的重大慢病。高血糖引起的心血管疾病是导致糖尿病患者死亡的主要原因【1, 2】。血管内皮细胞功能障碍是糖尿病血管病变的早期表现，其病理机制尚未完全阐明。六磷酸肌醇激酶1 (IP6K1) 在哺乳动物细胞中广泛表达，通过其产物七磷酸肌醇参与多种细胞生物学过程。近年来的研究发现IP6K1的表达增多与代谢紊乱存在显著相关性【3, 4】。团队前期的研究也表明：通过抑制IP6K1降低七磷酸肌醇的表达量可以有效减少实验动物的心血管损伤【5, 6】。然而，IP6K1在血管内皮细胞中的功能仍有待阐明。
近日，上海交通大学医学院附属新华医院陈丰原教授和付成来研究员团队在国际糖尿病领域期刊Diabetes发表了题为IP6K1 rewires LKB1 signaling to mediate hyperglycemic endothelial senescence的原创研究，发现IP6K1介导高血糖血管内皮细胞衰老的作用并揭示了相关分子机制。
为了研究高血糖导致血管内皮衰老的机制，作者构建了链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠模型。作者通过western blot检测了IP6K1的蛋白水平，发现糖尿病小鼠主动脉内皮IP6K1表达增多。在体外试验中，作者同样观察到高糖显著上调HUVECs表达的IP6K1。为了研究IP6K1在高糖诱导内皮细胞衰老过程中的作用，作者敲除了HUVECs中的IP6K1。结果显示：敲除IP6K1缓解了高糖诱导的内皮细胞衰老。
作者利用IP6K1 KO和WT小鼠构建1型糖尿病模型来进一步研究IP6K1疾病中的作用。结果显示：敲除IP6K1显著缓解糖尿病引起的内皮细胞衰老。
作者在研究中发现IP6K1可能通过上调LKB1来介导高血糖引起的血管内皮细胞衰老，因为在高血糖的情况下LKB1的表达水平与内皮细胞的衰老呈正相关，敲除LKB1可以抑制高糖诱导的内皮细胞衰老。LKB1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，作为抑癌蛋白，已知会导致细胞衰老。作者首先通过细胞实验证实：过表达IP6K1显著上调LKB1，而敲除IP6K1下调LKB1。之后通过动物实验验证了IP6K1对LKB1的调控作用。结果显示：在基础水平和高血糖的情况下，IP6K1 KO小鼠主动脉血管内皮表达的LKB1水平均低于对照组。作者通过构建血管内皮细胞IP6K1特异性敲除 （EC-IP6K1 KO） 和内皮细胞IP6K1特异性过表达的小鼠 （EC-IP6K1 Tg） 进一步验证了IP6K1通过调控LKB1来介导高血糖引起的血管内皮细胞衰老。
在分子机制方面，作者通过western blot、免疫共沉淀、体外蛋白结合实验和免疫荧光等一系列实验，发现IP6K1介导高血糖引起血管内皮衰老的机制是切换LKB1的下游信号通路：从激活AMPK转换到激活p53。IP6K1一方面通过抑制Hsp/Hsc70和CHIP介导的LKB1降解，来增加LKB1的蛋白水平，另一方面IP6K1直接结合AMPK，抑制AMPK的磷酸化。这一结果导致表达增多的LKB1无法激活AMPK。同时LKB1与p53的结合增多，启动了p53依赖的内皮细胞衰老。IP6K1稳定LKB1的机制是：IP6K1通过与Hsp/Hsc70直接结合来抑制Hsp/Hsc70与LKB1的结合，从而导致LKB1逃避CHIP依赖的泛素化和降解。值得一提的是：虽然IP6K1稳定LKB1的过程中不依赖其产物七磷酸肌醇，但是IP6K1阻断AMPK激活的过程依赖七磷酸肌醇。抑制IP6K1可以减轻高血糖对AMPK通路的抑制作用从而减轻内皮细胞衰老。
机制图
此研究表明IP6K1介导高血糖引起的血管内皮细胞衰老。高血糖上调血管内皮细胞中IP6K1的表达水平。IP6K1结合Hsp/Hsc70抑制了 Hsp/Hsc70与LKB1的结合，这使得CHIP泛素化LKB1减少，最终导致LKB1的表达增多。IP6K1也结合AMPK，并直接抑制AMPK的磷酸化。这一结果导致LKB1从激活AMPK切换到激活p53信号通路，最终引起血管内皮细胞衰老。此研究提出：IP6K1是糖尿病血管内皮衰老的潜在干预靶点。
上海交通大学医学院附属新华医院陈丰原教授和付成来研究员为本研究的通讯作者，邢畅畅博士为第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.2337/db24-0706
制版人：十一
参考文献
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