撰文丨nagashi
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
在哺乳动物中，雄性和雌性之间的大多数染色体对是相同的，但一对性染色体是不同的。女性有两条 X 染色体（XX），而男性则有一条 X 染色体和一条 Y 染色体（XY）。性染色体的差异不仅影响发育中的胚胎的性别，而且还影响两性在解剖、生理和疾病易感性方面的差异。
例如，女性比男性更容易患红斑狼疮等自身免疫性疾病，其中部分原因是女性有两条 X 染色体，由此导致在 X 染色体上的 TLR7 基因的表达水平升高而促进了这种易感性。相比之下，男性更容易受到 Y 染色体的影响。例如，随着年龄的增长，某些细胞中的 Y 染色体可能会丢失，这与阿尔茨海默病的风险增加有关。因此，揭秘性染色体上的基因影响的疾病类型，是当下实现个性化医疗的主要目标之一。
2025 年 1 月 22 日，加州大学旧金山分校的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：The maternal X chromosome affects cognition and brain ageing in female mice 的研究论文。
该研究表明，来自母亲的 X 染色体（Xm）导致认知能力受损，加速大脑衰老，并抑制了与衰老过程中认知能力有关的基因。 这一发现有助于解释两性之间大脑衰老的差异，也有助于增进我们对女性不同个体之间认知健康异质性的理解，还为发现能抵御认知缺陷和大脑衰老的 X 染色体相关通路奠定了基础。
这一发现也提出了一种可能性——表达更多 Xm 染色体的女性可能会随着年龄的增长而出现更多的认知障碍或增加患阿尔茨海默病风险。
雌性哺乳动物细胞有两条 X 染色体，一条来自是母亲（Xm），一条来是父亲（Xp）。在发育过程中，其中一条 X 染色体会随机失活，以保证两性之间的基因数量大体相同（因为 Y 染色体上基因数量很少），这种 X 染色体的随机失活导致女性不同组织细胞之间的形成了 X 染色体嵌合体。
值得注意的是，不同亲本来源的 X 染色体可能因 DNA 甲基化等表观遗传修饰而导致同一个基因在不同组织细胞中的表达差异。因此，女性的 X 染色体嵌合体现象可能导致衰老和疾病的显著差异。
X 染色体包含许多在大脑中表达的基因，并且与智力障碍相关的基因在 X 染色体上富集。早在上世纪 90 年代，X 染色体在认知能力中的作用就已经被研究——通过对患有特纳氏综合征（该疾病患者只有一条 X 染色体，即 XO 染色体）的妇女和女孩的认知能力进行调查，此类患者唯一的一条 X 染色体要么来自父亲，要么来自母亲，相比于来自母亲，X 染色体来自母亲的特纳氏综合征患者更容易出现社交认知障碍。
然而，性染色体正常的女性（XX 染色体）女性中的 X 染色体嵌合体是否会改变认知能力，这在很大程度上是未知的。
在这项最新研究中，研究团队发现，雌性小鼠的细胞要么只表达来自母亲的 X 染色体（Xm），要么有些细胞表达来自母亲的 X 染色体（Xm）有些细胞表达来自父亲 X 染色体（Xp）。也就是说，后者是 X 染色体随机失活，而前者并不是真正的 X 染色体随机失活
结果显示，雌性小鼠如果活跃的 X 染色体全部来自母亲（也就是 Xm 活性），那么随着年龄的增长，它们表现出更差的记忆和学习能力。在这些小鼠的大脑中，Xm 染色体加速了大脑海马体（对学习和记忆至关重要的大脑区域）的生物学衰老。
研究团队表示，这些 Xm 活性的雌性小鼠的大脑比她们同父同母的姐妹们的大脑衰老的更快。
Xm 染色体损害了年轻雌性小鼠的空间记忆
为了探究 Xm 活性小鼠的认知能力加速退化的原因，研究团队比较了海马体中 Xm 活性和 Xp 活性的神经元之间的基因表达差异。海马体是大脑中参与学习和记忆的区域，尤其是空间记忆。研究团队一共鉴定出 11 个具有印记表达模式的 X 染色体基因：9 个从 Xp 表达，2个从 Xm 表达。
因此，当 X 染色体失活是随机的时，海马体中的神经元可以表达正常认知所需的所有基因，但是当 X 失活偏斜以至于只有 Xm 处于活跃状态时，没有一个神经元会表达 Xp 基因，从而影响该个体的空间记忆和工作记忆。
雌性海马体神经元Xm和Xp染色体上的基因印记的鉴定
在进一步的研究中，研究团队通过 CRISPR 转录激活技术（CRISPRa）在不改变 DNA 序列的情况下激活基因表达。研究团队重新激活了三个典型的 Xm 沉默基因：Sash3、Tlr7 和 Cysltr1，这些基因同样存在于人类基因组中。
尽管 CRISPRa 仅激活了部分海马神经元的这三个 Xm 沉默基因，但也显著改善了 Xm 活性小鼠的空间学习和记忆能力。此外，重新激活 Xm 沉默基因还导致线粒体能量代谢相关基因的上调，这可能是衰老大脑认知功能增加的基础。
沉默基因的激活改善了Xm活性的老年雌性小鼠的认知能力
那么，为什么在进化上会出现这种机制呢？
论文通讯作者Dena B. Dubal教授表示，Xm 染色体上的基因沉默并不只会带来加速大脑衰老的弊端，这种基因表达模式可能在生命早期表现出优势而对大脑发育非常有益。因此，Xm 活性或是 Xp 活性可能是一种进化上的利弊权衡。
总的来说，这项发表于Nature的研究表明，X 染色体的亲本起源会对大脑衰老产生重大影响。这些发现将有助于解释两性之间大脑衰老的差异，更重要的是，了解来自母亲的 X 染色体（Xm）如何损害大脑功能可能会导致对女性个体认知健康异质性的理解提高，并促进改善认知缺陷和大脑衰老的 X 染色体靶向的新治疗途径。
这些发现还提示我们，有些女性可能只是由于纯粹的偶然因素而更多地表达来自母亲的 X 染色体（Xm），她们在衰老过程中会出现更多的认知障碍，或者患阿尔茨海默病等疾病的风险更高。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08457-y
