前言
胰腺癌和胆管癌起病隐匿，多数患者确诊时已经是中晚期，预后较差。且胰腺癌和胆管癌生物学特性极为复杂，其高度异质性和显著侵袭性使得传统治疗手段往往疗效不佳。近年来，随着医疗技术的持续进步，胰腺癌和胆管癌治疗领域涌现了许多创新疗法，改善疗效的同时也丰富了临床的治疗选择。
2024年，胰腺癌和胆管癌领域取得了令人瞩目的研究成果，为患者提供了新的治疗选择和希望的曙光。基于此，医脉通特邀上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授回顾2024年领域内的重要研究进展，解读其对于临床实践的影响，以飨读者。
Part 1：胰腺癌治疗进展
化疗和免疫治疗迎来革新，多项重磅研究成果共筑蓬勃发展之路
随着对胰腺癌分子特征和生物学行为研究的日益深化，多项突破性成果如雨后春笋般涌现，为胰腺癌免疫治疗和化疗提供了坚实的证据基础。这些进步不仅提升了治疗效果，更为患者赢得了较长的生存期，为胰腺癌患者带来了新的希望与曙光。
胰腺癌免疫联合治疗迎来突破
2024年6月，Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表了一项派安普利单抗+安罗替尼+白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨（PAAG方案）一线治疗转移性胰腺癌的前瞻性、多中心、单臂II期试验1。研究的主要终点ORR达50.0%，DCR为95.5%；次要终点mPFS为8.8个月，mOS为13.7个月（图1）。安全性方面，39.4%的患者报告了3/4级治疗相关不良事件（TRAE）。此外，生物分子探索性的研究结果显示，基线时低血清CA724水平、高T细胞募集、低Th7细胞募集和高NK CD56dim细胞评分是预示PAAG方案治疗可能获益的潜在生物标志物。该研究提示，PAAG方案作为一线疗法用于治疗转移性胰腺癌患者具有良好的临床疗效和耐受性。
图1. PAAG方案一线治疗转移性胰腺癌的PFS及OS结果
2024年10月，The Lancet Gastroenterology and Hepatology杂志发表了II期ALPACA研究2。该研究旨在探索nab-紫杉醇和吉西他滨联合疗法，以及吉西他滨单药交替治疗与nab-紫杉醇和吉西他滨联合疗法继续治疗的疗效和耐受性。结果显示，继续标准治疗组和交替治疗组的mOS相似，分别为10.4个月和10.5个月 [HR=0.90，80%CI：0.72-1.13；P=0.56]；mPFS也相似，继续标准治疗组为5.4个月，交替治疗组为5.5个月（HR=0.8，95%CI：0.58-1.11；P=0.18）（图2）。安全性方面，继续标准治疗组发生3级及以上TRAE较少，尤其是周围神经病变和感染。接受吉西他滨联合nab-紫杉醇标准治疗3个疗程后的转移性胰腺癌患者，采用吉西他滨和nab-紫杉醇单药交替治疗的策略，患者OS相似，但耐受性更好。研究建议对于标准治疗3个疗程后病情稳定的转移性胰腺癌患者，可考虑采用交替治疗。
图2. ALPACA研究的PFS（左）及OS（右）结果
胰腺癌化疗持续深耕，探索不息
2024年9月，European Journal of Cancer 杂志发表了I/IIa期NASOX研究3。该研究旨在评估伊立替康脂质体+奥沙利铂+S-1作为晚期胰腺癌一线治疗方案的安全性和初步疗效。结果显示，NASOX研究的ORR为58.5%，mPFS为6.5个月（95%CI：5.0-8.1），mOS为11.4个月（95%CI：9.8-15.5）（图3）。安全性方面，最常见的3-4级TRAE为中性粒细胞减少（31.7%）、肠炎（9.8%）、厌食（7.3%）和腹泻（2.4%）。伊立替康脂质体+奥沙利铂+S-1具有可控的安全性和令人鼓舞的疗效。
图3. NASOX研究的PFS（左）及OS（右）结果
2024 ESMO报道了NALLONG研究的真实世界数据4，结果显示，自确诊胰腺癌、转移性胰腺癌和开始接受伊立替康脂质体治疗后患者的mOS分别为44.5、34.3和21.0个月。自一线、二线和开始接受伊立替康脂质体治疗后患者的mPFS分别为10.1、11.2和11.8个月，23.9%的患者接受伊立替康脂质体治疗后达到完全或部分缓解，其中包括36.4%的一线治疗患者（图4）。研究期间未发现新的安全性信号。2024 ESMO Asia大会进一步公布了该研究的数据5，结果表明，在83例亚洲患者中，中位治疗持续时间为9.7个月（范围：0-45个月），使用伊立替康脂质体作为一线治疗的PFS为10.2个月（范围：8.9-12.7），而使用伊立替康脂质体（无论治疗线数）的mPFS为12.5个月（范围：9.8-15.8）。该研究结果进一步证实，伊立替康脂质体在亚洲人群中的真实世界具有良好的疗效和安全性。
图4 伊立替康脂质体的客观缓解率
2024年2月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准NALIRIFOX用于成人mPDAC的一线治疗。2024 ASCO大会上报告了NAPOLl 3研究最新的OS数据分析6，该研究共纳入770例患者[NALIRIFOX，n=383；nab-紫杉醇和吉西他滨（Gem+NabP），n=387]，NALIRIFOX组的mOS随访时间为28.7个月，Gem+NabP组为29.7个月。截至2023年10月3日，有76例患者存活（NALIRIFOX，n=45；Gem+NabP，n=31），其中NALIRIFOX组有11例患者仍在接受研究治疗。与Gem+NabP组相比，接受NALIRIFOX方案治疗的患者mOS有所改善（11.1个月 vs 9.2个月）。在第12个月和18个月时，NALIRIFOX组的OS率分别为45.6%和26.6%，Gem+NabP组的OS率分别为39.6%和20.0%（图5）。该研究提示，NALIRIFOX是mPDAC患者一线治疗的一种新的护理标准和参考方案。
图5. NAPOLl 3研究OS数据分析曲线
Part 2：胆管癌治疗进展
免疫治疗与靶向治疗齐头并进，开启胆管癌治疗新时代
随着对胆道恶性肿瘤（BTC）分子特征和生物学机制研究的不断深入，BTC治疗从传统的标准化疗逐步转向靶向治疗和免疫治疗的联合应用。这一转变体现了治疗手段的多样化和个性化，为BTC患者提供更为精确和有效的治疗方案。
免疫联合化疗成为BTC标准疗法
TOPAZ-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的III期注册临床试验，旨在探索度伐利尤单抗+吉西他滨联合顺铂（GC）相较于安慰剂联合GC化疗治疗晚期BTC的疗效和安全性7,8。该研究共纳入685例患者，随机接受度伐利尤单抗+GC（n=341）或安慰剂+GC（n=344）治疗。中位随访41.3个月后，度伐利尤单抗+GC组和安慰剂+GC组的mOS分别为12.9个月和11.3个月（HR=0.74）（图6）；度伐利尤单抗+GC组的3年OS率为14.6%，相较于安慰剂+GC组（6.9%）翻倍。在安全性方面，患者耐受性良好。TOPAZ-1研究为BTC的治疗带来了里程碑式的突破, 免疫联合化疗也成为其标准治疗模式。
图6. TOPAZ-1研究OS结果
KEYNOTE-966研究是一项III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，研究的纳入标准为既往未接受治疗的局部晚期不可切除或转移性BTC患者，在今年ESMO Asia大会上发布了3年随访结果9。研究共纳入1069例患者，帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别为533例和536例。结果显示，与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗组的mOS（12.7个月 vs 10.9个月，HR=0.86，95% CI：0.75-0.98）和mPFS（6.5个月 vs 5.6个月，HR=0.85，95% CI：0.75-0.97）均有延长的趋势（表1），且无新的安全性信号。该研究进一步证实了化疗联合免疫治疗在晚期BTC里面一线治疗的地位。
表1. KEYNOTE-966研究3年随访结果
靶向治疗探索不断，助力BTC精准治疗
ProvIDHe研究是一项国际性、单臂、IIIb期研究10，在纳入的来自10个国家的158例胆管癌患者中，约90%的患者为IV期（89.2%），约90%初始病灶为肝内（89.9%），约30%的患者既往接受过>2线治疗（29.8%）。67.9%的患者携带mIDH1 R132C，最常见的共突变为PIK3CA（9.9%）、FGFR2（4.6%）和BRAF V600E（3.9%）（表2），期待后续更多基因数据公布，以便进行深入的分析。ClarlDHy研究显示11-12，艾伏尼布较安慰剂明显延长患者mPFS（2.7个月 vs. 1.4个月，HR=0.37，p<0.0001）。艾伏尼布组患者mOS的数值超过了安慰剂组（10.3个月 vs. 7.5个月，HR=0.79，p=0.09）。经秩保持结构失效模型（RPSFT）调整后，安慰剂组mOS为5.1个月（HR=0.49，p＜0.001）。在安全性方面，两组最常见的≥3级治疗相关不良反应为腹水、贫血、血胆红素水平升高和低钠血症，未出现治疗相关死亡。
表2. 完整分析集的mlDH1测试
HERIZON-BTC-01研究是一项开放标签的IIb期研究，探索了HER2双抗Zanidatamab治疗经治HER2扩增BTC患者的疗效和安全性，Zanidatamab同时靶向HER2的二聚化结构域和细胞外近膜结构域。该研究在2024年ESMO Asia大会上公布了亚洲亚组的长期随访结果13。亚洲队列共招募了50例患者，ORR为42%，中位缓解持续时间（DoR）为11.2个月，mPFS为5.5个月，mOS为13.4个月（图7），12个月OS率为54%。
图7. HERIZON-BTC-01研究OS结果
35例患者（70%）经历了≥1次TRAE，最常见的是输液相关反应（42%）和腹泻（28%）。7例患者（14%）出现≥1次3级或更高级别的TRAE，最常见的是射血分数降低（4%）。3例患者（6%）经历了严重TRAE。1例患者（2%）因TRAE导致治疗中断；未观察到导致死亡的TRAE。Zanidatamab在既往接受过治疗的HER2阳性BTC亚洲患者中表现出良好的疗效和耐受性，有望为BTC精准治疗提供更多治疗药物选择。
总结
2024年胰腺癌与胆管癌治疗领域取得了显著进展。在胰腺癌领域，化疗与免疫治疗迎来了革新篇章，NAPOLI 3等多项重磅研究，为患者提供了新的治疗选择和希望。同时，胆管癌治疗也迈入了新纪元，免疫治疗联合化疗成为标准疗法，TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究证实了免疫联合化疗在延长生存期方面的优势。此外，IDH1等靶向治疗的深入探索，为胆管癌的精准治疗开辟了新路径。这些研究成果不仅丰富了胰腺癌和胆管癌的临床治疗选择，也为患者带来了更长的生存期和更好的生活质量。相信在新的一年里，随着研究的持续深化与技术日新月异的发展，胰腺癌和胆管癌的治疗将会迎来更瞩目的突破，惠及更广大的患者群体。
专家简介
王理伟 教授
上海交通大学医学院附属仁济医院
主任医师 二级教授 博士生导师/博士后导师
MDT专家委员会主任委员
上海交通大学胰腺癌诊治中心主任
国家新药评审专家
中国胰腺病学会常务理事
中国抗癌协会常务理事/整合肿瘤肾脏病专委会主任委员
中国临床肿瘤学会理事/胰腺癌专家委员会首届主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会常务委员
中华医学会肿瘤学分会委员兼胰腺肿瘤学组组长
上海市抗癌协会副理事长兼疑难肿瘤专委会主任委员
上海市医学会理事兼肿瘤内科专科分会主任委员
长三角肿瘤专科联盟 会长
上海市领军人才、上海市优秀学科带头人
主要从事消化系统肿瘤临床诊治和转化研究；2001至2004年美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）和MD Anderson肿瘤中心访问研究。主持制定了我国首个《胰腺癌综合诊治中国专家共识》、中国临床肿瘤学会首个《CSCO胰腺癌诊疗指南》和首个中国抗癌协会《肿瘤肾脏病保护技术指南》，主持包括自然基金重大研究计划在内的 7项国家自然基金项目、2项重大新药创制项目和10 多项各类基金项目；现为《Journal of Pancreatology》《肿瘤》副主编、《Cancer Research》《JHO》《临床肿瘤学》等杂志编委，发表SCI论文200余篇，他引2000余次 。获上海医学科技一等奖和华夏医学一等奖。
参考文献：
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2.Dorman K, Boeck S, Caca K, et al. Alternating gemcitabine plus nab-paclitaxel and gemcitabine alone versus continuous gemcitabine plus nab-paclitaxel after induction treatment of metastatic pancreatic cancer (ALPACA): a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9(10):935-943. doi:10.1016/S2468-1253(24)00197-3.
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审批号：M-ONIVD-CN-202501-00001
撰写：Arrival、Atopos、Selina
审校：Arrival
排版：Squid
执行：Babel
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