医脉通乳腺肿瘤特别策划：乳此大事记
从20世纪80年代HER2被确定为肿瘤治疗靶点至今，HER2检测方法从免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）发展到分子诊断技术，检测标准不断优化。与医脉通一起，沿着一条时间线，回顾HER2检测技术发展，见证这一领域如何通过持续创新为精准医疗铺就道路。
前言
人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌治疗的关键靶点，其检测标准历经数十年演进。从1980年代靶点发现至今，诊断技术的不断革新推动了精准治疗的发展。近年来，随着德曲妥珠单抗（T-DXd）等ADC药物对HER2低表达乳腺癌显示出显著疗效，持续优化HER2检测标准成为临床迫切需求。
当前的HER2检测技术仍面临低表达判读困难、肿瘤异质性等挑战。本文系统回顾HER2诊断发展历程，分析现有指南的临床应用与局限，并展望新型检测技术前景，希望为优化个体化治疗提供新思路。
1984年
ERBB2基因（HER2）的发现
大鼠中发现的ERBB2基因（即HER2）被鉴定为致癌基因，其编码的p185蛋白被证实乳腺癌治疗的关键靶点。
1997年
HER2检测技术获FDA批准
FDA批准INFORM HER2/neu（原位杂交检测，ISH）作为预后评估检测方法。
1998年
曲妥珠单抗乳腺癌适应证FDA获批
首个靶向HER2的单抗药物（mAb）曲妥珠单抗被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，标志着HER2靶向治疗时代的开启。
曲妥珠单抗伴随诊断试剂同步获批
FDA批准HercepTest（IHC试剂盒）作为曲妥珠单抗的伴随诊断试剂，HER2阳性标准调整为：IHC 3+或IHC 2+伴FISH阳性（ERBB2/CEN17 ≥2.0）。
2001年
HER2 ISH检测技术FDA获批
FDA批准PathVysion（ISH）作为指导曲妥珠单抗使用的伴随诊断试剂。
2007年
HER2检测指南标准制定
美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会（ASCO/CAP）首次明确HER2检测指南，定义IHC 3+（>30%强染色）和FISH阳性（ERBB2/CEP17≥2.2或拷贝数≥6）阈值，引入两阶段检测（IHC→ISH）。
2010年
胃食管腺癌HER2检测FDA获批
FDA批准HercepTest（IHC）和pharmDx（ISH）作为指导曲妥珠单抗在胃食管腺癌（GEAs）中使用的伴随诊断方法。
2013年
恩美曲妥珠单抗（T-DM1）乳腺癌适应证FDA获批
抗体偶联药物（ADC）T-DM1被FDA批准用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者。
T-DM1伴随诊断
FDA批准HER2 FISH作为T-DM1的伴随诊断方法。
HER2检测指南标准更新
ASCO/CAP指南更新，降低IHC 3+阈值（>10%强染色）和FISH阳性标准（ERBB2/CEP17≥2.0），新增“ISH模糊”类别（IHC 2+且拷贝数4-6）。
2016年
GEA特异性HER2检测
ASCO/CAP指南认可由Hoffman等人最初提出的GEA特异性HER2检测和评分标准。
2018年
ASCO/CAP指南再次更新
取消HER2阴性病例复测要求，重新定义IHC 2+（需完整膜染色），简化ISH分类，移除“双模糊”结果。
2021年
ASCO/CAP乳腺癌指南建议将“HER2低表达”这一术语纳入病理报告
2022年
FDA扩大PATHWAY HER2（IHC）检测方法的标签批准范围，用于HER2低表达乳腺癌
2023年
HER2低表达纳入指南标准
ASCO/CAP指南纳入HER2-low概念：基于T-DXd适应证，建议病理报告描述HER2-low（IHC 1+/2+且ISH-），但未修改正式分类标准。
2025年
FDA扩大PATHWAY检测方法的标签批准范围，用于HER2极低表达乳腺癌
HER2检测技术发展时间线[1]
#SUMMARY
总结
HER2靶向治疗的发展对检测技术提出了更高要求。新型ADC药物在HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH-）肿瘤中的疗效，暴露出现有IHC检测的局限性：动态范围不足、判读一致性差（IHC 0与1+的符合率仅75%）、检测敏感性不足，且缺乏标准化评分体系。
ASCO/CAP虽提出HER2-low检测建议，但传统IHC技术已难以满足精准医疗需求。未来需开发高灵敏度检测方法，并建立跨瘤种统一标准。HER2检测的演进不仅关乎靶向治疗优化，更为其他生物标志物检测提供了重要参考。随着ADC药物快速发展，改进HER2评估体系将成为精准医疗的关键突破点。
参考文献：
Robbins CJ. et al. HER2 testing: evolution and update for a companion diagnostic assay. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Apr 7. doi: 10.1038/s41571-025-01016-y.
编辑：Winnie
审校：Uni
排版：KIKI
执行：Uni
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