【何咏竞】解词“代谢调节剂”-1

整理人：何咏竞

中国科学技术大学附属第一医院西区

肿瘤营养与代谢治疗科

西医肿瘤内科主治医师注册营养师

肿瘤营养内科门诊时间：周四下午（肿瘤化疗，代谢方向）

文章来源：肿瘤代谢营养治疗

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在肿瘤营养内科临床，有一种唤作肿瘤代谢治疗的方法。这种治疗方法就是采用代谢调节剂促蛋白质等组织合成代谢、阻止机体组织的分解代谢、并为体内生长迅速的细胞提供营养底物和减缓荷瘤机体炎性状态的治疗。其中的代谢调节剂包括三种物质：具有药理学作用的营养素、化学药物和生物激素。

药理学营养素

支链氨基酸(branched chain amino acids, BCAAs) 包括亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸，可减少肌肉蛋白和内脏蛋白分解，促进蛋白质合成，纠正负氮平衡，有助于维持肌肉质量和功能。BCAAs还可通过调控哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等信号通路参与炎症反应、氧化应激、免疫调节和体液内分泌等。相关研究显示，BCAAs调节免疫功能包括增加免疫细胞的燃料来源、升高机体CD4＋水平、CD4+／CD8+比值、肠道免疫球蛋白浓度、改善先天和适应性免疫应答、促炎细胞因子和树突状细胞功能等。而肿瘤患者中，由于慢性炎症和代谢紊乱，肌肉蛋白分解加速，补充 BCAAs 可减少肌肉蛋白和肝脏等内脏蛋白分解，促蛋白合成，纠正负氮平衡，满足增加的能量需求以及对免疫功能的改善有积极作用。

ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 polyunsaturated fatty acid，ω-3 PUFA) 属必需脂肪酸，包括 α-亚麻酸(ALA) 、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，ALA 可转化成 EPA 和DHA。因适当补充ω-3脂肪酸有助于改善营养状况、减轻炎症反应，多用于肿瘤恶液质领域，实验室证据可提高化疗的耐受性和治疗效果。ω-3 PUFA可通过多种途径发挥作用，包括抑制白细胞介素1（IL-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）的合成和活性，减少C反应蛋白（CRP）的水平；下调核因子κB（NF-κB）、环氧合酶2（COX-2）和B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）的表达，影响蛋白水解诱导因子（PIF）对NF-κB的激活和蛋白降解，延缓骨骼肌的丢失，提高血清蛋白水平。EPA还被发现能增加食欲并提高生活质量，当与化疗联用时，帮助减少肌肉和脂肪的消耗，保护瘦体组织。在一项针对胃肠道肿瘤患者的回顾性研究中，研究人员观察了在化疗期间同时进行富含ω-3 PUFA的营养治疗对恶液质患者的影响，结果表明，与对照组相比，服用ω-3 PUFA的患者血浆CRP水平保持稳定，骨骼肌量和瘦体重显著增加。此外，研究还发现血清高CRP水平与化疗耐受性减弱相关，表明ω-3 PUFA能提高化疗耐受性，改善恶液质状态和预后。

烟酰胺（niacinamide） 是辅酶NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）和NADP+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）的前体。这些辅酶在许多氧化还原反应中扮演关键角色，对细胞能量代谢至关重要。肿瘤细胞经常展现出异常的能量代谢模式（如糖酵解），烟酰胺可能通过影响这些辅酶的水平，间接调节肿瘤细胞的代谢。烟酰胺参与的NAD+合成对于DNA修复和细胞的正常功能至关重要。在某些肿瘤细胞中，DNA修复机制受损，可能导致基因突变和肿瘤进展，烟酰胺通过支持DNA修复，一定程度上有助于抑制肿瘤发展。肿瘤患者机体环境多处于炎症状态，外源性输注烟酰胺在氧化应激中抑制正常细胞膜以及DNA损害，阻断多种炎性介质的作用来弱化炎症反应过程。此外，近期有研究显示，烟酰胺可能改善肿瘤免疫治疗效果，NAD+代谢可诱导PD-L1表达以驱动肿瘤免疫逃逸，补充NAD+前体可增强免疫治疗耐受肿瘤对抗PD-1/PD-L1抗体治疗的敏感性。

左卡尼汀( L- carnitine，LC) 又称左旋肉碱，肉毒碱和维生素Bt，化学名L-3-羟基-4-三甲氨基丁酸，主要分布在肌肉组织中，心脏和骨骼肌中含量最高，大部分以游离状态存在。左卡尼汀参与胞内长链脂肪酰辅酶A进入线粒体基质内行β氧化产生能量，与组织能量代谢关系密切，可改善肿瘤患者宏量营养素及能量代谢紊乱、缓和荷瘤机体炎症，在纠正肿瘤患者能量代谢异常的治疗中可能发挥重要作用，发生能量代谢异常的患者体内通常左卡尼汀水平低下。研究显示，补充LC可显著降低肿瘤诱导患者血浆高甘油三酯水平，逆转癌性恶液质患者肝脏肉碱脂酰转移酶Ⅰ催化活性减低，恢复肝脏代谢能力。左卡尼汀还能通过改善下丘脑脂肪酸代谢而改善恶液质者厌食，外源性LC的补充通过增加下丘脑脂肪酸氧化浓度，改善肿瘤患者进食欲望，增强患者食物摄入量。LC亦能减少厌食相关的炎性因子包括TNF-α、IL-6和IL-1β的生成。

谷氨酰胺（glutamine，Gln） 是体内的半必需氨基酸，核酸及蛋白质合成的前体物质，是肠上皮细胞和粘膜免疫系统细胞的主要底物，对于修复人体肠道损伤非常关键。Gln可促进肠上皮细胞的分裂与増殖，提高小肠黏膜厚度及绒毛高度，防止肠黏膜萎缩和肠道通透性增加。Gln通过多种机制改善肠道屏障功能，包括炎症反应，氧化应激或免疫反应，以及紧密连接蛋白表达。研究显示，Gln可以降低机体 TNF-α、IL-1β等细胞因子水平，抑制 NF-κB 信号通路；Gln也可能通过过氧化物酶体增殖物激活受体发挥作用从而抑制肠道炎症。Gln是谷胱甘肽的直接底物，有助于防止细胞氧化损伤，可有效清除ROS，并提升抗氧化酶活性。Gln促进紧密连接蛋白表达，维护肠道屏障稳定性，相反，缺乏Gln会激活PI3K/AKT通路，降低紧密连接蛋白水平，导致肠道通透性增加和屏障功能受损。Gln还刺激热休克蛋白表达，促进细胞存活，调控细胞增殖信号，抑制蛋白质降解。对于肠功能不全的患者恢复和维持肠屏障功能、防止肠源性感染等方面有重要作用。

精氨酸（Arginine，Arg） 为条件必需氨基酸或半必需氨基酸，在应激、创伤或快速生长等状态下，机体对Arg的需求大大增加，仅靠自身合成不能满足生理代谢的需求。Arg可刺激肌肉蛋白质合成，对维持肌肉质量和增加肌肉合成具有重要作用。Arg作为免疫营养物质，除具有一般氨基酸的营养功能外，还作为机体内一氧化氮信号分子的前体而衍生出许多重要的生物学功能，与机体免疫功能密切相关，还可通过调控Ｔ细胞增殖活化而发挥增强免疫功能的作用。有研究表明，术前肠内营养给予Arg联合鱼油,核苷酸及谷氨酰胺等组合的免疫营养物质,可通过调节免疫系统的活性,增强机体抵抗力和耐受力,而减少感染等并发症的发生率。此外，精氨酸可促进胰岛素分泌，有助于应对胰岛素抵抗，还参与抑制前列腺素的合成，因此具有镇痛、抗炎和解热的效果。值得注意的是，精氨酸会在体内代谢产生一氧化氮，可能加剧败血症患者的血管扩张，使血流动力学更加不稳定，因此不建议给存在败血症和血流动力学障碍的患者使用精氨酸。

核苷酸（nucleotide） 是一类由嘌呤碱或嘧啶碱、核糖或脱氧核糖以及磷酸三种物质组成的化合物，是DNA和RNA的基本结构组成单位，核苷酸主要参与构成核酸，与能量代谢有关的三磷酸腺苷等单核苷酸均具多种重要的生物学功能，对肿瘤患者的营养代谢和免疫状态有重要影响。核苷酸支持肠道细胞和免疫细胞功能，促进淋巴细胞的活化和增殖，增强机体对病原体的抵抗力，改善营养代谢和免疫状态、抑制炎症反应，并且对于维护肠道菌群和肠屏障功能有积极作用。多项研究及荟萃分析显示,含核苷酸的免疫全营养制剂可提高围手术期消化系统肿瘤患者免疫功能、降低其术后感染和切口并发症等。另有研究显示,补充外源性核苷酸有助于放化疗期肿瘤患者机体免疫功能的维持。因此，特别是对于肿瘤中重度营养不良、恶液质状态患者，推荐予以补充含核苷酸的免疫全营养制剂。

维生素 B1（硫胺素） 是碳水化合物代谢中不可或缺的辅酶。以其生物活性形式焦磷酸硫胺素（thiamine pyrophosphate，TPP）在磷酸戊糖途径中作为转酮醇酶的辅因子，在糖酵解到三羧酸循环的过渡中作为丙酮酸脱氢酶的辅因子，在三羧酸循环中作为α-酮戊二酸脱氢酶的辅因子，维生素B1缺乏会以多种方式破坏细胞的能量代谢。多项临床个案报道了肿瘤恶液质患者发生韦尼克脑病，该病是因维生素B1 缺乏引起的急性神经系统疾病，在晚期肿瘤患者中常表现为谵妄状态，对于终末期肿瘤患者，当营养状况不佳并出现不明原因的谵妄时，需警惕维生素B1 缺乏的可能性。此外，终末期肿瘤患者还可能出现长期饥饿或营养不足状态下重新摄入热量-营养素后因维生素B1储备较少发生再喂养综合征，应及时补充。

膳食纤维(dietary fiber, DF) 在碳水化合物中是一类具有不同于其他碳水化合物的物质，是不被人体消化的一大类糖类物质的统称，是人体不可或缺的益生元成分。对于肿瘤患者尤为重要，肿瘤患者常见肠道功能障碍，无法正常摄取均衡的膳食营养物质。而膳食纤维有助于肠道屏障修复和微生态系统功能恢复，它可以加速肠道系统运转，提高免疫功能，促进有益菌群形成，保护肠道黏膜，重构对抗有害菌群的屏障，增强消化道功能。肠道作为关键的免疫和消化吸收器官，其内部营养物质均衡性对健康至关重要。因此，对于胃肠道病变患者，除了药物治疗外，均衡的胃肠道营养元素补充也非常必要。

附：中国科学技术大学附属第一医院肿瘤营养与代谢治疗科简介

具肿瘤内科和临床营养科双重质量管理体系和技术岗位。系国内首支肿瘤营养代谢内科整建制临床团队，团队组成包括：肿瘤内科医师、临床营养医师、临床营养师、公共营养师、临床药师及肿瘤科护师。病区开放床位54张和日间化疗病房，开设肿瘤内科普通门诊、肿瘤营养代谢专病门诊、癌性肠梗阻专病门诊。配备临床营养检测分析仪、人体成分分析仪、能量代谢检测车、肠功能检测生化分析仪等临床营养专业设备和肠内营养配置室。

开展肿瘤内科常规业务：

■ 肿瘤内科常见病及疑难病诊治

■ 肿瘤新辅助化疗、辅助化疗、减积（姑息）化疗

■ 肿瘤生物治疗、靶向治疗及免疫治疗

■ 承接肿瘤药物的临床试验研究

■ 承接肿瘤特定疾病特殊医学配方食品的临床试验研究

■ 晚期肿瘤患者减症治疗及多线综合治疗

专科特色临床业务：

营养不良肿瘤患者抗肿瘤药物治疗（化疗、分子靶向、免疫治疗等）

营养不良肿瘤患者的代谢营养诊断和治疗

晚期难治性食管癌多线药物综合治疗

癌性恶液质逆转治疗