近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来系列进展。Phio Pharmaceuticals公司用于治疗皮肤癌的RNA干扰（RNAi）疗法在早期临床试验中表现亮眼，9名皮肤鳞状细胞癌（cSCC）患者中有5人达到病理学完全缓解或接近完全缓解。Arbutus Biopharma公司的RNAi疗法imdusiran与免疫治疗药物联合使用时，可在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者中实现功能性治愈。美国FDA接受了Wegovy（司美格鲁肽）口服剂型的新药申请（NDA），预计将在2025年第四季度完成审评。
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PH-762：公布1b期临床试验第三个队列的数据
Phio Pharmaceuticals公司公布了其RNAi疗法PH-762在治疗皮肤癌的1b期临床试验中的积极结果。PH-762是利用该公司专有的INTASYL基因沉默技术开发的化合物，旨在沉默与各种类型皮肤癌有关编码PD-1的基因。
截至目前，共有10名皮肤癌患者接受了治疗，包括9名cSCC患者和1名转移性黑色素瘤患者。在第36天（计划进行肿瘤切除的时间），9名cSCC患者中有4人观察到病理学完全缓解（即100%肿瘤清除），1名患者接近完全缓解（>90%清除），1名患者达到部分缓解（>50%清除）。其余3名cSCC患者和1名转移性黑色素瘤患者则未达到显著缓解（<50%清除），没有患者出现疾病进展。安全性方面，接受瘤内注射PH-762治疗的患者未出现任何剂量限制性毒性或临床相关的治疗伴发不良事件。PH-762在各剂量递增队列的所有入组患者中均表现出良好的耐受性。
Imdusiran：公布2a期联合治疗试验数据
Arbutus Biopharma公司在2025年欧洲肝病研究协会（EASL）会议上公布了针对慢性HBV感染患者开展的2a期临床试验IM-PROVE II的数据。在整个治疗期间，接受稳定的核苷类似物（NA）治疗，并联合每8周一次60 mg imdusiran、持续24周治疗的患者，分别接受以下三种治疗：A组，T细胞刺激免疫治疗药物VTP-300；B组，安慰剂；C组，VTP-300联合低剂量纳武利尤单抗。Imdusiran是一款在研RNAi疗法，旨在减少包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）在内的所有HBV病毒蛋白和抗原，这被认为是能够重新唤醒患者免疫系统对病毒作出反应的关键先决条件。Imdusiran使用Arbutus的新型共价偶联GalNAc递送技术靶向肝细胞，可实现皮下递送。
此次公布的结果显示，imdusiran与VTP-300和低剂量纳武利尤单抗联合使用时，可在慢性HBV感染患者中实现功能性治愈。C组中，有3名患者在治疗结束时（第48周）实现了HBsAg清除并发生血清学转换。C组基线HBsAg低于1000 IU/mL的患者中有25%（2/8）达到功能性治愈，该组的整体功能性治愈率为15.3%（2/13）。大多数接受imdusiran治疗的患者在随访期间HBsAg水平持续低于治疗前水平。与B组相比，更多A组患者即使未实现功能性治愈也能成功停用NA药物。安全性方面，联合使用imdusiran、VTP-300及低剂量纳武利尤单抗的耐受性良好，未出现严重不良事件、死亡或提前终止治疗的情况。此外，也未观察到免疫相关不良事件，包括甲状腺异常等情况。
司美格鲁肽口服剂型：FDA已受理其新药申请
诺和诺德（Novo Nordisk）宣布，美国FDA已受理为GLP-1受体激动剂每日一次、25 mg口服剂型递交的NDA，拟用于患有肥胖症、或伴有一种或多种合并症的超重成人的长期体重管理，以及用于降低肥胖或超重的心血管疾病成人患者发生主要不良心血管事件（MACE）的风险。新闻稿指出，若获批准，Wegovy将成为首个用于长期体重管理的口服胰高血糖素样肽-1（GLP-1）制剂。FDA预计将在2025年第四季度完成这一新药申请的审评。
此次FDA申请基于OASIS 4研究结果。OASIS 4是一项为期64周的随机对照3期临床试验，评估每日一次口服25 mg司美格鲁肽在307名肥胖（BMI≥30 kg/m²）或伴有一种或多种合并症的超重（BMI≥27 kg/m²）成人中的疗效与安全性。该试验排除了糖尿病患者。去年发布的试验结果显示，口服司美格鲁肽组的受试者平均体重减轻13.6%，而安慰剂组为2.2%（估算治疗差值为–11.4个百分点；95% CI：–13.9至–9；P<0.0001）。
限于篇幅，本文仅针对部分重要进展做简单介绍。欢迎读者长按/扫描以下二维码，申请获取含有完整表格整理的《2025年5月第2期TIDES疗法进展盘点》。
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参 考资料：
[1] Arbutus Presents Clinical Trial Data from its Two HBV Assets, Imdusiran and AB-101, at the European Association for the Study of the Liver (EASL) Congress 2025. Retrieved May 9, 2025, from https://investor.arbutusbio.com/news-releases/news-release-details/arbutus-presents-clinical-trial-data-its-two-hbv-assets
[2] Phio Pharmaceuticals Announces Positive Pathology Results in Third Cohort in INTASYL PH-762 Skin Cancer Clinical Trial. Retrieved May 9, 2025, from https://phiopharma.com/phio-pharmaceuticals-announces-positive-pathology-results-in-third-cohort-in-intasyl-ph-762-skin-cancer-clinical-trial/
[3] FDA accepts filing application for oral semaglutide 25 mg, which if approved, would be the first oral GLP-1 treatment for obesity. Retrieved May 2, 2025, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-accepts-filing-application-for-oral-semaglutide-25-mg-which-if-approved-would-be-the-first-oral-glp-1-treatment-for-obesity-302445232.html
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