GLP-1RA周制剂聚乙二醇洛塞那肽：从微血管到大血管获益

*仅供医学专业人士阅读参考

糖尿病（DM）是一种慢性代谢性疾病，通常与大血管和微血管并发症相关，最终可能引起心血管不良事件的发生，甚至增加死亡风险。2024版《中国糖尿病防治指南》中明确指出：对于合并其他心血管危险因素的2型糖尿病（T2DM）患者，建议采取降糖、降压、调脂等综合管理措施，以预防心血管疾病（CVD）和糖尿病微血管病变的发生（A）[1]。

近年来，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）类药物因具有显著的降糖及心血管保护作用而备受关注。近来的研究显示GLP-1RAs能够通过改善内皮细胞功能和减少动脉粥样硬化而保护血管[2]。血管内皮祖细胞（EPCs）功能障碍是糖尿病血管并发症的重要发病机制之一[3,4]。研究表明GLP-1RAs与较高的EPCs循环水平相关，并可通过调节炎症、减少氧化应激和减轻线粒体功能障碍来改善糖尿病的内皮祖细胞功能障碍[5-7]。

聚乙二醇洛塞那肽（以下简称洛塞那肽）是首个国内自主研发的GLP-1RA周制剂，近年来的一些临床研究表明，其在降糖的同时还能给糖尿病患者带来降脂、降压、减重、心血管保护及肾脏保护等多重获益，一些机制研究为其心血管获益提供了理论依据。本文将对洛塞那肽的血管保护相关研究证据进行回顾和总结。

洛塞那肽对血管内皮细胞的保护作用

研究表明，线粒体功能障碍与EPCs功能失调密切相关。在糖尿病中，高糖可导致EPCs线粒体通透性的破坏，导致能量平衡和EPCs命运的改变[8]。氧化应激是糖尿病血管并发症的发病机制之一，主要表现为微血管中活性氧（ROS）等自由基的过度积累和抗氧化剂的减少，从而导致线粒体氧化损伤和EPCs功能失调[9]。

SIRT3是线粒体中主要的去乙酰化酶，作为一种NAD+依赖性去乙酰酶，参与心脏氧化应激、缺血再灌注损伤、线粒体代谢稳态和细胞死亡的生理和病理过程。既往有研究显示，Exendin-4可通过上调SIRT1和SIRT3并激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)来保护心肌缺血再灌注损伤[10]。

一项体外实验首次证明了洛塞那肽在线粒体功能障碍和EPCs凋亡中的调节作用。研究结果表明洛塞那肽可通过ROS介导的线粒体途径，主要是SIRT3/Foxo3信号通路，保护EPCs免受高糖诱导的凋亡（图1）[11]。从而为糖尿病相关血管并发症的治疗提供新的治疗靶点。

图1 洛塞那肽以剂量依赖方式减弱高糖（HG）诱导的EPC凋亡

（A：流式细胞术检测不同处理下EPCs的凋亡率。B：A的定量结果。C：western blot检测不同处理下EPCs中cleaved-caspase3、Bax和Bcl-2的表达水平。D：C的量化结果。数据以mean±SD（n=3）表示，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001）

北京协和医院的一项体内外实验结果，也证实了洛塞那肽对EPCs功能的保护作用。该研究系统评估了洛塞那肽对糖尿病伤口愈合的影响及其潜在机制，首次揭示了洛塞那肽可通过以下双重机制加速糖尿病伤口愈合，从而为糖尿病血管并发症的治疗提供了新策略[12]：

1）调节系统性炎症：血清蛋白质组学显示，洛塞那肽治疗后促炎因子（如CCL2、CCL20）呈下调趋势，抗炎因子IL-5显著上调。提示洛塞那肽可能通过抑制慢性炎症，改善血管修复微环境，从而促进伤口愈合。

2）恢复EPCs功能：体外实验表明，高糖/高脂环境显著抑制人EPCs的管形成和迁移能力，而洛塞那肽可部分恢复这些功能（图2）。洛塞那肽对于EPCs功能的保护机制，一方面是能够降低线粒体活性氧（ROS）生成并改善线粒体呼吸功能；另一方面是通过增强线粒体自噬而清除受损线粒体，从而维持细胞稳态。

图2 洛塞那肽缓解高糖/高脂（HG/FA）环境诱导的EPC功能损害

（A：EPCs管形成分析，B：Transwell迁移实验评估EPC运动，C：管形成定量分析，D：Transwell迁移定量分析。注：*p<0.05，***p<0.001，****p<0.0001）

一项临床研究也证实了洛塞那肽对糖尿病患者的内皮细胞具有保护作用。该研究中，新诊断或血糖控制不佳的中老年T2DM患者每周使用洛塞那肽连续4周或8周后，有益于内皮功能和心血管健康的指标前列环素PGI2和组织型纤溶酶原激活剂呈增加趋势，而有害的指标纤维蛋白原激活物抑制剂-1（PAI-1）、内皮素-1和组织因子呈下降趋势。而且这些改善可能与其改变肠道菌群数量有关[13]。

洛塞那肽微血管获益的临床证据

两项针对糖尿病肾病（DKD）患者的临床研究证实了洛塞那肽具有除降糖以外的肾脏保护作用，主要表现为降低蛋白尿和肾脏功能指标改善，提示其能够给DKD患者带来微血管获益。

其中一项单中心、随机、开放标签临床试验，共招募106例轻中度DKD和血糖控制欠佳的患者，比较洛塞那肽和SGLT2抑制剂（达格列净）的疗效和安全性。治疗24周后，洛塞那肽组的尿白蛋白/肌酐比值（UACR）自基线平均下降29.3%，达格列净组下降31.8%，组间差异无统计学意义（p=0.336），提示两组在降低尿蛋白方面的疗效相当。此外，洛塞那肽组的甘油三酯（TG）水平下降更为显著（p=0.023)，两组在降糖疗效和其他血脂指标上无统计学显著差异[14]。

另一项真实世界研究显示，洛塞那肽等GLP-1RAs治疗6个月后使DKD患者的UACR降低了40.3%，24小时尿蛋白和估算的肾小球滤过率（eGFR）也显著改善（均p<0.001）。此外，患者的血糖、血压、体重和血脂指标等均有显著改善（均p<0.001）[15]。

洛塞那肽大血管获益的临床证据

Med Comm（2025）发表的一项大型多中心双向队列研究（FLYING研究），强有力的支持了洛塞那肽能够给糖尿病患者带来显著的心血管获益。该研究对超过1万两千例具有心血管疾病或心血管危险因素的T2DM患者进行了回顾性筛查，比较了接受洛塞那肽（治疗组）和接受非肠促胰岛素类降糖药治疗（对照组）的患者，在长期随访4年后的心血管不良事件发生率。结果发现，洛塞那肽组患者相比对照组的主要心血管不良事件风险下降32%（图3），且首次非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管死亡的发生率均明显更低，风险分别下降34%、37%和44%[16]。提示洛塞那肽可以带来“大血管”的临床获益。

图3 治疗组和对照组的累积3P-MACE发生率

研究显示洛塞那肽有助改善TIR

近年来，TIR受到广泛关注。TIR是指24h内葡萄糖在目标范围内（通常为3.9~10.0mmol/L）的时间（用min表示）或其所占的百分比，可由CGM数据或SMBG数据（至少每日7次血糖监测）计算。TIR与糖尿病微血管并发症及心血管疾病风险显著相关，而严格的TIR有助降低这些风险[1]。

一项随机、开放标签、平行组临床试验，评估了T2DM患者连续血糖监测（CGM）中洛塞那肽的血糖控制情况。最终纳入78例患者，随机1:1接受洛塞那肽或甘精胰岛素治疗，治疗结束时（第22~24周）发现，与甘精胰岛素组相比，接受洛塞那肽治疗的患者处于TIR的比例更高（P<0.001）[17]。另一项多中心、回顾性、真实世界研究显示，治疗3~6个月后，与口服降糖药组相比，GLP-1RA组（包括洛塞那肽、司美格鲁肽、度拉糖肽和利拉鲁肽）显著改善患者的TIR值（76.0%vs65.7%，P<0.001），高于指南推荐的TIR控制目标（＞70%）。亚组分析显示，与日制剂利拉鲁肽相比，洛塞那肽等GLP-1RA周制剂显著改善TIR（P<0.05）[18]。提示洛塞那肽在改善TIR方面更具优势。

结语

洛塞那肽作为首个国内原研的GLP-1RA周制剂，不仅具有显著的降糖作用，还通过多重机制和临床证据展现了对糖尿病大血管及微血管并发症的独特保护价值。洛塞那肽可通过改善线粒体功能障碍、抑制炎症及氧化应激，从机制层面保护血管内皮功能；临床证据进一步支持其在大血管事件预防和微血管病变（如DKD）管理中的双重获益，TIR优势有助减少血糖波动，进一步降低血管并发症风险，从而为糖尿病综合管理提供了更优选择。未来还需要进一步评估洛塞那肽对其他微血管并发症（例如视网膜病变等）及远期心血管结局的影响。

专家简介

于淼

医学博士&理学博士

北京协和医院内分泌科主任医师、教授、博导
北京协和医院药物临床试验伦理委员会委员
主要研究方向
（1）糖尿病及其并发症的分子病理机制
（2）单基因糖脂代谢异常疾病的分子遗传学及个体化诊疗
主要社会兼职
中华医学会糖尿病学分会委员、代谢性大血管疾病学组副组长
中国生物物理学会临床罕见代谢病分会副会长
中国研究型医院学会糖尿病专业委员会常委
中国初级卫生保健基金会内分泌专委会副主委
中国医疗保健国际交流促进会减重与代谢外科分会副主委
中国医疗保健国际交流促进会老年健康分会委员
国家药品监督管理局药物审评专家