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早期联合大势所趋，创新制剂协同控糖，为T2DM患者提供更优治疗选择！
近年来，“早期联合”治疗理念在国内外指南中日益凸显，是实现良好血糖控制的重要手段[1,2]。临床证据[3,4]显示，这种治疗模式较传统的序贯疗法能更有效地实现血糖长期达标，并为T2DM患者带来多重获益。随着医药科技的进步，创新联合制剂也在临床应用中展现出优势，为T2DM患者提供了全新的治疗选择。
早期联合治疗：从理念到获益
根据2007~2017年全国性流行病学调查数据，我国糖尿病患病率呈现显著上升趋势，由9.4%增长至11.7%[5]，已成为全球重大公共卫生问题。长期血糖控制不佳会增加微血管和大血管并发症风险[6]，严重影响患者生活质量和预期寿命。为改善血糖控制效果、延缓疾病进展，糖尿病治疗理念从传统的阶梯治疗转向更积极的早期联合策略，即在糖尿病初期采用作用机制互补的降糖药物组合，以实现早期且持久的血糖达标，并关注T2DM患者低血糖风险、体重变化等安全性因素[7,8]。为探索早期联合治疗策略对T2DM患者的临床获益，业界已进行多项循证研究。
VERIFY研究表明[9]，二甲双胍联合维格列汀的口服降糖药（OAD）早期联合治疗较单药降低初始治疗失败风险49%、二次治疗失败风险26%，并延长血糖达标时间。
GRADE研究发现[10]，二甲双胍联合基础胰岛素（如甘精胰岛素）或胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）早期联合治疗，可降低糖化血红蛋白（HbA1c）≥7.0%的累积发生率，实现持久控制血糖。
一项美国回顾性研究显示[11]，基础胰岛素与GLP-1RA早期联合（同时或3个月内）， 12个月内HbA1c<7.0%达标率更高，较延迟联合降糖更优且降幅更大，证实早期联合治疗在T2DM管理中的重要价值。
三项研究均验证了早期联合治疗较单药或序贯治疗能有效提升血糖控制效果、降低治疗失败风险，是T2DM管理的重要策略，为优化治疗方案提供了有力依据。
联合制剂研发突破：助力糖尿病早期联合治疗
早期联合治疗理念的获益已得到验证，那么临床如何将理念转化为实践？联合制剂的创新研发，为实施早期联合治疗理念提供新武器。近年来，随着新型降糖药物研发取得突破性进展，OAD的固定剂量复方制剂（FDC）和注射制剂的固定比例复方制剂（FRC）问世。研究显示，基础胰岛素与GLP-1RA联合，能够针对T2DM复杂的病理生理环节发挥多重调节作用，覆盖T2DM病理机制“恶兆八重奏”中的“七重”，从而同时改善患者的空腹血糖（FPG）水平和餐后血糖（PPG）波动[12]。
作为注射制剂，基础胰岛素+GLP-1RA的FRC的研发更为困难，需考虑所联合组分之间的兼容性与稳定性[13,14]。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在研发过程中探索出合适的pH值（约为8.2），并增加了锌离子浓度，以保持德谷胰岛素与利拉鲁肽各自在制剂中的稳定[15-18]。当注射德谷胰岛素利拉鲁肽时，德谷胰岛素和利拉鲁肽组分保持稳定，维持各自药物代谢动力学（PK）/ 药效动力学（PD）特征，与单独注射时相当，发挥相应降糖作用。相较于德谷胰岛素和利拉鲁肽单药，德谷胰岛素利拉鲁肽可有效控制血糖，并减少体重增加和低血糖发生风险[19]（图3）。
图3 德谷胰岛素利拉鲁肽浓度（上）和HbA1c自基线的变化（下）
为了更好地指导临床实践，2024版中华医学会糖尿病学分会（CDS）指南进行了重要更新，其中首次将德谷胰岛素利拉鲁肽列入治疗路径，作为单药治疗未达标的选择之一[1]（图4）。
图4 2024版中华医学会糖尿病学分会（CDS）指南治疗路径
从证据到临床：基础胰岛素与GLP-1RA的循证与应用
德谷胰岛素利拉鲁肽在降糖效果、安全性及代谢获益方面表现突出，拥有坚实的循证医学基础，其疗效和安全性已在多项大型临床研究中得到验证。例如，一项Meta分析[12]为对比德谷胰岛素利拉鲁肽与安慰剂、GLP-1RA或基础胰岛素的治疗效果，整合了11项针对T2DM患者的随机对照试验（RCT）研究数据（图5）。
图5 11项RCT研究结果
结果显示，德谷胰岛素利拉鲁肽在降糖效果、安全性和代谢综合获益方面显著优于对照组（包括安慰剂、GLP-1RA或基础胰岛素）。Meta分析显示，其可显著降低HbA1c（95% CI:-0.49~-0.20，P=0.000）、FPG（95% CI:-0.12~-0.02，P=0.011）和体重（95% CI:-0.54~-0.26，P=0.000），总体低血糖风险和夜间低血糖风险分别降低29%和51%。研究结果表明，德谷胰岛素利拉鲁肽可有效控制血糖，并减少体重增加和低血糖发生风险，验证了其在血糖控制和治疗安全性方面的临床价值。
目前，德谷胰岛素利拉鲁肽已在我国获批上市[20,21]。德谷胰岛素利拉鲁肽在临床应用中具有便捷优势：其给药时间灵活（可在一天中任意时间注射），起始剂量标准化（联合口服降糖药为10剂量单位，转换治疗为16剂量单位），且单支笔即可覆盖全剂量范围（1~50剂量单位），无需“换笔”（图6）。
图6 德谷胰岛素利拉鲁肽的临床应用方案
小结
糖尿病治疗理念已转向早期联合策略，通过机制互补实现更全面的血糖管理。以基础胰岛素GLP-1RA为代表的联合制剂展现出显著优势：强效降糖的同时减少低血糖风险，并带来体重获益。联合治疗模式通过简化给药方案提高了患者用药依从性，同时满足不同病程阶段患者的个体化治疗需求。联合制剂的研发与应用不仅提升了临床便捷性，更推动了糖尿病治疗范式从“阶梯式”向“个体化早期联合”的转变，为T2DM患者提供了更安全、更有效且更具针对性的治疗选择，有助于实现长期血糖达标和改善临床结局。
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