前言
近年来，以前列腺特异性膜抗原（PSMA）为靶点的放射配体疗法（RLT）在前列腺癌治疗领域获得了广泛认可。为了进一步提升治疗效果，将RLT与不同的治疗方法联合应用已成为了研究热点。其中，177Lu-PSMA RLT与恩扎卢胺联合用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）一线治疗的Ⅱ期ENZA-p研究主要终点荣登The Lancet Oncology（IF：41.6）封面，2025年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU）上，公布了其总生存期（OS）和健康相关生活质量（HRQoL）的结果，展现了国际上对177Lu-PSMA RLT的认可。为此，医脉通特邀上海市第一人民医院刘承教授和邢岩教授共同分享ENZA-p研究最新进展，探讨RLT在前列腺癌中的应用前景。
专家简介
- 刘承 教授 -
上海市第一人民医院
主任医师，博士生导师
上海市第一人民医院泌尿外科临床医学中心副主任，泌尿肿瘤二科主任
上海交通大学泌尿外科研究所副所长
中华医学会泌尿外科分会青年委员/青年学组委员
北京肿瘤防治研究会泌尿生殖肿瘤专业委员会副主委
主持国家自然科学基金项目6项
中华医学会泌尿外科分会青年学组委员
北京医学会泌尿外科分会基础与转化学组副组长
中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员/北京肿瘤学会临床研究专业委员会委员
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会委员/中国健促会腔镜内镜外科分会委员
中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤委员会前列腺癌学组委员
中华医学会泌尿外科分会青年委员会转化医学学组委员
中国健促会腔镜外科分会委员
国家癌症中心国家肿瘤控制中心前列腺癌专家委员会委员
《现代泌尿生殖肿瘤杂志》编委
- 邢岩 教授 -
上海市第一人民医院
主任医师，博士，硕士研究生导师，上海交通大学医学院附属第一人民医院核医学科副主任（主持工作）
中华医学会核医学分会第十二届继续教育学组委员
中国医师协会核医学分会诊疗一体化学组委员
上海市医学会核医学专委会委员
上海市核学会理事，实验核医学与核药学专委会副主任委员
上海市生物医学工程学会核医学工程分会副主委
上海市中西医结合学会核医学专委会常委
美国南加州大学凯克医学院访问学者
主持国家自然科学基金面上、青年项目、上海市卫健委临床研究等科研项目，发表SCI论文30余篇，获2022年教育部高等学校科学研究秀秀成果奖二等奖。副主编《《PET/CT及PET/MRI疑难病例解析》、《PET/CT图谱》、《走近神秘的核医学》、《漫画核医学与骨骼健康》
ENZA-p研究凭借出色的研究成果多次在国际肿瘤大会中报告，也多次登上期刊封面。能否请您为大家介绍一下ENZA-p研究有哪些设计亮点？
刘承 教授
目前，mCRPC患者接受雄激素受体通路抑制剂（ARPI）单药一线治疗的5年OS率仅为26%，而具有多发转移、碱性磷酸酶≥正常参考值上限和白蛋白低于中位值（3.8g/dL）等风险因素的患者预后更差，ARPI单药一线治疗5年OS率进一步降至5%[1]。在此背景下，ENZA-p研究独树一帜，将ARPI和177Lu-PSMA RLT两种治疗方案联合用于特定患者（图1），目标人群聚焦存在恩扎卢胺治疗失败高风险的mCRPC患者，包括：乳酸脱氢酶≥正常参考值上限、碱性磷酸酶≥正常参考值上限、白蛋白低于35 g/L、初诊时即为M1、自初诊至随机分组的时间<3年、骨转移>5个、存在内脏转移、PSA倍增时间<84天、需要阿片类镇痛药时间>14天，或者既往激素敏感阶段接受过阿比特龙治疗，以解决这类人群紧迫的临床需求[2]。
ENZA-p研究不仅在应用人群上进行了精准筛选，而且其治疗方案还依托于两种疗法之间的协同机制。既往研究表明，恩扎卢胺可显著上调前列腺癌细胞，尤其是耐药细胞株中PSMA的表达水平[3]。这一机制或可为177Lu-PSMA RLT提供更丰富的靶点，两种治疗能够产生协同效应，即“1+1＞2”的效果，对癌细胞造成双重打击。这种基于精准医学理念的研究设计，有望推动前列腺癌治疗领域向个体化、精准化方向迈进。
图1 ENZA-p研究设计
2025年ASCO GU年会公布了ENZA-p研究的OS与HRQoL结果，请您为大家解读一下ENZA-p研究的更新结果。
刘承 教授
在肿瘤治疗中，我们的核心关注点在于能否延长患者的生存以及治疗期间的生活质量，ENZA-p研究同样评估了这两大目标。今年ASCO GU公布的最新结果显示，177Lu-PSMA RLT联合恩扎卢胺组的中位OS较恩扎卢胺单药组显著延长（34个月 vs. 26个月，P=0.0053，图2）。尤其值得注意的是，恩扎卢胺单药组疾病进展后允许交叉至177Lu-PSMA RLT联合用药组，其中有38%的患者后续接受了177Lu-PSMA RLT治疗，仍得到了0.55的HR，体现了该方案的临床潜力[2]。
图2 ENZA-p研究OS
在安全性方面，177Lu-PSMA RLT联合恩扎卢胺组与恩扎卢胺单药组发生3 ~ 5级不良事件的患者比例分别为46%和44%，两个治疗组发生率相似，这也是177Lu-PSMA RLT良好的安全性与耐受性的体现。在此基础上，再看联合疗法对患者生活质量的影响。研究结果显示，177Lu-PSMA RLT联合恩扎卢胺组患者在无身体功能恶化生存期（中位数10.64个月vs 3.42个月；HR=0.51，P<0.0001）和无总体健康及生活质量恶化生存期（中位数，8.71个月 vs. 3.32个月；HR=0.47，P=0.0001，图3）均优于恩扎卢胺单药组[2]。简而言之，177Lu-PSMA RLT联合恩扎卢胺治疗不仅显著延长了患者的生存期，同时也改善了患者的生活质量。
图3 ENZA-p研究身体功能和总体健康及生活质量
ENZA-p研究证实了177Lu-PSMA RLT联合恩扎卢胺方案的长生存与高质量获益，请您谈一谈该研究结果对未来中国mCRPC临床诊疗具有哪些潜在的影响？
刘承 教授
PSMA RLT是一个全新的理念，针对前列腺癌的“天选靶点”，加用177Lu-PSMA RLT以后，患者的生存期和生活质量明显提升。ENZA-p研究成果也促使我们深入思考177Lu-PSMA RLT的最佳应用时机与策略，既往VISION研究聚焦于mCRPC后线治疗，PSMAfore研究则进一步将适用人群前移至化疗之前[4,5]，并且于今年3月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准扩展适应证。相信随着ENZA-p研究结果的公布，177Lu-PSMA RLT的适用人群或可前移至mCRPC一线未经ARPI治疗的患者，为更多不同阶段的前列腺癌患者提供全新选择。
ENZA-p研究取得了中位OS达35个月，HR达0.55的优异成绩，请您为大家分析一下为什么177Lu-PSMA RLT联合恩扎卢胺方案能够取得“1+1>2”的治疗效果？
邢岩 教授
首先，让我们来回顾177Lu-PSMA RLT的作用机制，PSMA作为一种高度集中在前列腺癌细胞表面的跨膜蛋白，其在mCRPC中的阳性表达率高达87%，而在正常组织如脑和肠道中，其表达量不足前列腺癌细胞的1%[6]。177Lu-PSMA RLT可以通过PSMA RLT与前列腺癌细胞表面的PSMA特异性结合，使药物精准定位并聚集于肿瘤细胞，随后被内吞至细胞内部。此时，177Lu释放的β射线对肿瘤细胞进行高效杀伤，实现了针对前列腺癌的精准打击。
从既往的一些临床研究中，我们可以发现恩扎卢胺与177Lu-PSMA RLT具有潜在协同作用。在2024年欧洲核医学协会年会上，ENZA-p研究公布了所有患者接受恩扎卢胺单药治疗15天时PSMA表达的动态变化[7]。研究结果显示，70%的患者的最大标准摄取值（SUVmax）较基线水平提高了29.7%，同时68%的患者的平均标准摄取值（SUVmean）升高了13%，68%的患者总肿瘤体积（TTV）较基线升高，升高比例中位数为28%。另一项研究纳入了10例计划进行RLT治疗的mCRPC患者，给予患者恩扎卢胺治疗，且在恩扎卢胺治疗前后各进行一次68Ga-PSMA-11 PET检查。结果显示，经过中位11.8天的恩扎卢胺治疗，患者全身所有病灶PSMA（SUVmean×肿瘤体积）与肝脏、腮腺和肾脏的比值较治疗前分别平均增加了49.3%（P=0.002）、45.1%（P=0.014）和54.9%（P=0.014），均达到显著统计学差异[3]。
以上这些研究结果提示我们，恩扎卢胺治疗或可增加mCRPC患者的PSMA表达，提示恩扎卢胺与177Lu-PSMA RLT疗法之间存在潜在的协同作用，这可能也是恩扎卢胺与177Lu-PSMA RLT二者强强联合发挥“1+1>2”的协同作用的基础。既往研究进一步揭示，雄激素与AR结合后易位至细胞核，随后与PSMA基因的增强子区域结合，导致其失活，从而使PSMA表达下调。而ARPI可以竞争性抑制雄激素与AR的结合，然后激活PSMA基因上的增强子区域，使PSMA表达上调[8]。
总 结
ENZA-p研究通过创新的联合策略与科学的研究设计，为mCRPC一线患者带来了生存与生活质量的双重提升，随着177Lu-PSMA RLT联合方案的探索深入，其治疗患者也将不断拓展，有望进一步改变前列腺癌的治疗格局。展望未来，期待这种基于精准治疗理念的治疗策略能够惠及更广泛的前列腺癌患者群体，开启“长生存”与“优质量”并重的治疗新时代。
参考文献：
[1] Armstrong AJ, Lin P, Tombal B, et al. Five-year Survival Prediction and Safety Outcomes with Enzalutamide in Men with Chemotherapy-naïve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer from the PREVAIL Trial. Eur Urol, 2020, 78(3):347-357. doi:10.1016/j.eururo.2020.04.061
[2] Louise Emmett et al. Overall survival and quality of life with [177Lu] Lu-PSMA-617 plus enzalutamide versus enzalutamide alone in poor-risk, metastatic, castration-resistant prostate cancer in ENZA-p (ANZUP 1901). JCO, 2025, 43, 17-17.DOI:10.1200/JCO.2025.43.5_suppl.17
[3] Rosar F, Bader H, Bartholomä M, et al. Addition of Standard Enzalutamide Medication Shows Synergistic Effects on Response to [177Lu]Lu-PSMA-617 Radioligand Therapy in mCRPC Patients with Imminent Treatment Failure-Preliminary Evidence of Pilot Experience. Cancers (Basel), 2022, 14(11):2691. doi:10.3390/cancers14112691
[4] Sartor O, de Bono J, Chi KN, et al. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med, 2021, 385(12):1091-1103. doi:10.1056/NEJMoa2107322
[5] Morris MJ, Castellano D, Herrmann K, et al. 177Lu-PSMA-617 versus a change of androgen receptor pathway inhibitor therapy for taxane-naive patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer (PSMAfore): a phase 3, randomised, controlled trial [published correction appears in Lancet.Lancet, 2024,404(10459):1227-1239. doi:10.1016/S0140-6736(24)01653-2
[6] 刘国兵,卓维海,顾宇参,等.177Lu-前列腺特异性膜抗原放射性配体疗法治疗前列腺癌临床应用专家共识[J].中国临床医学,2024,31(05):844-851.
[7] Emmett L, Swiha M, Papa N, et al. Dynamic change in tumour PSMA expression between baseline and day 15 after commencing enzalutamide in poor-risk, metastatic, castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Findings from the randomised, phase 2, ENZA-p trial (ANZUP 1901). NEW YORK: SPRINGER,2024,Suppl 1:S277-S278
[8] Staniszewska M, Fragoso Costa P, Eiber M, et al. Enzalutamide Enhances PSMA Expression of PSMA-Low Prostate Cancer. Int J Mol Sci, 2021,22(14):7431. doi:10.3390/ijms22147431
编辑：Abby
审校：Kristen
排版：kenken
执行：Babel
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
