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2型糖尿病显著增加心脑血管疾病、外周动脉疾病、肾病和视网膜病变等并发症的发生风险，并发症的早期预测和防控十分关键。近年来，蛋白质组学技术的突破为发现糖尿病并发症的新型生物标志物、探究潜在机制以及早期风险预测提供了新的路径。
近期，华中科技大学公共卫生学院刘刚教授团队在这一领域的两项研究成果分别发表在国际权威期刊Diabetes Care、Nature Communications。研究发现，蛋白质组学能显著提升2型糖尿病患者外周动脉疾病发生风险的早期预测能力，且在心血管危险因素与糖尿病并发症风险的关联中发挥潜在调控作用。研究成果为糖尿病并发症的精准防控提供了新的科学依据。
蛋白质标志物有助于预测糖尿病患者外周动脉疾病的风险
截图来源：
Diabetes Care
外周动脉疾病（PAD）是糖尿病患者的常见并发症，可显著增加下肢截肢和死亡风险，严重影响患者生存质量，然而目前缺乏PAD的早期风险预测模型。
基于前瞻性人群队列，本研究纳入了具有蛋白质组学数据（2920种蛋白质）且基线无PAD的1859名糖尿病患者，平均年龄为60.3岁。经过中位13.2年的随访时间，157名糖尿病患者（8.4%）发生了PAD。使用Cox模型在校正了多种混杂因素后分析发现，有439种血浆蛋白质和24种血浆蛋白质分别与更高/低的PAD风险显著相关。通路富集分析发现，这些蛋白质主要参与信号转导、炎症反应、蛋白质结合以及细胞因子-细胞因子受体相互作用等生物学过程。
▲多种血浆蛋白质与2型糖尿病患者外周动脉疾病风险的相关性（图片来源：参考资料[1]）
研究团队进一步使用LASSO模型筛选出其中的45种蛋白质作为预测因子并构建了加权蛋白质风险评分。在验证集中发现，加入45种蛋白质标志物或蛋白质风险评分显著提升临床模型的预测能力，C指数（反映模型预测能力）从0.664提升至0.826-0.835。研究成果发表在国际权威期刊
Diabetes Care
心血管危险因素影响糖尿病并发症，多种蛋白质参与中介调控
除了血糖控制，调整多种可改变危险因素，包括生活方式、体重等代谢相关指标，也是糖尿病管理的重要手段。然而，可改变危险因素的综合控制可以在多大程度上降低糖尿病常见并发症的风险尚不明确。同时，血浆蛋白质组在上述关联中的潜在调控作用亦不清楚。
这项研究纳入14102名2型糖尿病患者，中位随访时间12.4-13.4年。研究综合评估了8种可改变的危险因素，包括生活方式（包括饮食、体力活动、尼古丁暴露、睡眠）及心血管代谢指标（包括体重、血脂、血糖和血压），并构建心血管健康评分（CVH score）。
通过分析该评分以及各危险因素的达标情况与6大类45种常见糖尿病并发症发生风险的关联，研究团队发现，心血管健康评分每提高10分或每增加一种危险因素达到控制目标，大血管和微血管并发症、部分癌症、睡眠障碍和抑郁等神经精神系统疾病、慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病以及死亡等多种不良结局的发生风险显著降低17%-31%。
此外，通过对2915种血浆蛋白质的系统分析发现，632种蛋白质与心血管健康评分存在显著关联。利用LASSO回归模型进一步筛选出78种代表性蛋白质进行中介效应分析，确定了包括尿调素（UMOD）、促肾上腺髓质素前体（ADM）、CD59等在内的39种蛋白质，在可改变危险因素与多种糖尿病并发症（如心血管疾病、糖尿病肾病）之间发挥了显著中介作用。研究成果发表在国际权威期刊
Nature Communications
▲心血管健康评分与糖尿病并发症关联中蛋白质的中介比例（图片来源：参考资料[2]）
上述系列研究成果为糖尿病并发症的早期预测和精准防控提供了新的科学依据。
研究得到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金等资助。
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参考资料：
[1] Hancheng Yu, Jijuan Zhang, Frank Qian, Pang Yao, Kun Xu, Ping Wu, Rui Li, Zixin Qiu, Ruyi Li, Kai Zhu, Lin Li, Tingting Geng, Xuefeng Yu, Danpei Li, Yunfei Liao, An Pan, Gang Liu; Large-Scale Plasma Proteomics Improves Prediction of Peripheral Artery Disease in Individuals With Type 2 Diabetes: A Prospective Cohort Study. Diabetes Care 20 February 2025; 48 (3): 381–389. https://doi.org/10.2337/dc24-1696
[2] Li, R., Tian, S., Liu, J. et al. Modifiable risk factors and plasma proteomics in relation to complications of type 2 diabetes. Nat Commun 16, 2896 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-57830-6
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